IMP3、Ki—67在胃肠胰神经分泌肿瘤中的表达及与临床病理特征的关系

医师阅片。IPM3阳性定位于细胞质，光镜下呈黄褐色（图1），以>10%的肿瘤细胞胞质着色定为阳性，按着色强度分弱阳性、中阳性及强阳性，相应显示为浅黄色、棕黄色及棕褐色。Ki-67阳性定位于细胞核，光镜下呈黄褐颗粒状（图2），以>5%的肿瘤细胞核着色定为阳性，以阳性肿瘤细胞数占比≥50%定为高增殖活性。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0统计学软件处理，各组计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

IMP3阳性率为81.36%（48/59），强阳性5例，中阳性27例，弱阳性16例；IMP3在肿瘤大小、淋巴结转移、病理分级及临床分期中的表达差异均有统计学意义（P<0.05），而在肿瘤是否有转移的表达差异无统计学意义（P>0.05）。Ki-67阳性率为44.68%（26/59），高增殖活性12例；Ki-67在肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移、病理分级及临床分期的表达差异均有统计学意义（P<0.01）（表1）。

3 讨论

GEP-NEN是罕见的异质性肿瘤，可表现为相对惰性、低度恶性到高度恶性[7]，有研究显示，GEP-NEN发病率男性高于女性[3]，本研究与此相符。近年发病率明显升高，与医疗诊断技术的进步有关，但实际发病率也是升高的[8]。

1907年，Oberndorfer发现胃肠道有一种类似癌的良性肿瘤，并命名为类癌[9]，这是人们对胃肠胰神经内分泌肿瘤的早期认识，后来证实这类肿瘤都是恶性的。随着研究的深入，发现其来源于消化道弥散神经内分泌系统，部分肿瘤能摄取胺前体及脱羟基（amine precursor uptake and decarboxylation， APUD），所以又叫APUD瘤[10]。由于组织形态多样，生物学行为复杂，长期以来，这类肿瘤的命名及分类较为紊乱，直到2000年世界卫生组织（WHO）才统一命名为神经内分泌肿瘤[11]，2010年《WHO消化系统肿瘤分类》第4版对胃肠胰神经内分泌肿瘤制订了分级、分期标准，同年得到中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识的一致推荐[12]。GEP-NEN分级、分期被证实是影响患者生存率的独立危险因素[13]，有报道称GEP-NENⅠ、Ⅱ期患者5年总生存率达100%，Ⅲ期为91%，Ⅳ期为73%[14]。

IMP3是胰島素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白家族成员之一，在胚胎组织及人体多种恶性肿瘤中高表达，在瘤旁组织、良性肿瘤及成人正常组织中不表达或低表达，被认为是肿瘤胚胎蛋白[15]，大量研究表明，IMP3与消化道鳞癌、腺癌、胆管癌、乳腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤的侵袭和进展关系密切，被认为是影响肿瘤患者预后的一个关键因素[4]。基础研究揭示IMP3通过结合信使RNA，促进目标RNA的翻译，上调胰岛素样生长因子Ⅱ水平，从而引起细胞增殖并抑制细胞凋亡，是促进肿瘤增殖的重要因素[16]。同时IMP3可以通过上调两性霉素诱导基因、白细胞活化黏附因子和基质金属蛋白酶1等的表达，促进肿瘤细胞伪足形成，提高肿瘤细胞的黏附作用，从而增加肿瘤侵袭性[17]。本研究结果显示，IMP3在GEP-NEN中表达阳性率较高，且明显高于瘤旁正常组织，表明IMP3表达的上调可能在GEP-NEN的发生中起重要作用。同时IMP3在不同肿瘤直径、有无淋巴结转移、不同肿瘤分期与分级中的表达差异有统计学意义，并且均成正相关，表明IMP3可能在GEP-NEN的恶性进展中也起到重要作用；本实验IMP3在是否有远处转移中的表达差异无统计学意义，与部分研究不太一致[18]，但发生远处转移组阳性率为100.00%（8/8），高于无远处转移组的78.41%（40/51），考虑可能与实验样本的局限性如病例的选择性偏移等有关，还有待进一步研究。以上结果显示IMP3在GEP-NEN总体阳性率较高，与影响GEP-NEN患者预后的多个主要危险因素呈正相关。

Ki-67是一种与细胞增殖相关的核蛋白，只存在于细胞核内，本身的存在并不依赖于DNA和组蛋白，只表达于细胞周期的G1、S、G2及M期[19]，能较准确的反映细胞的增殖状态[20]，2010年《WHO消化系统肿瘤分类》第4版把Ki-67纳入GEP-NEN的增殖活性分级指标之一。有报导称Ki-67可以评估GEP-NEN转移潜能以及预测患者的生存期[21]。本研究显示Ki-67在肿瘤直径<2 cm、无淋巴结转移、无远处转移、分期较早、级别较低的肿瘤中表达阳性率较低，相反则阳性率均较高，组间差异有统计学意义，同时KI-67高增殖集中在高级别及分期晚的病例，表明Ki-67能较直观地显示肿瘤恶性程度，印证了Ki-67高表达，则肿瘤浸润和转移的能力越强，临床分期越晚[19]。

综上所述，IMP3、Ki-67在GEP-NEN的表达均随着肿瘤恶性程度的增加而上调，可作为判断患者预后的参考因素之一；IMP3可能在GEP-NEN的发生、发展过程中起重要作用，随着对IMP3作用机制的更深入研究，可能为临床治疗GEP-NEN带来新的手段。

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（收稿日期：2016-12-06 本文编辑：许俊琴）

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