[摘要] 目的 对卵巢交界性肿瘤的临床病理特征进行探讨。 方法 选择本院2013年5月～2018年1月期间12例卵巢交界性肿瘤住院患者手术切除经病理学确诊的病例，通过病理组织学观察进行研究，对卵巢交界性肿瘤的病理组织学特征进行分析。 结果 12例卵巢交界性肿瘤中6例为交界性浆液性肿瘤，4例为交界性黏液性肿瘤，1例为交界性子宫内膜样肿瘤，1例为交界性浆黏液性肿瘤，瘤细胞呈轻到中度的异型性，核染色质深，单层或复层排列，常<3层，结构上出现复杂分支状的乳头、绒毛状乳头或纤细的丝状乳头，可见密集的腺腔，具有纤维细胞少、水肿或玻璃样变的纤维脉管轴心。 结论 卵巢交界性肿瘤种类繁多，组织学特征性多样，必须充分取材，仔细观察，注意对微浸潤、上皮内癌和种植的诊断，以提高其诊断准确率 ，为临床诊治该疾病提供重要保证。
[关键词] 卵巢肿瘤；交界性肿瘤；病理特征；复发
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0133-04
Clinicopathological analysis on 12 cases of borderline ovarian tumors
CHEN Youquan WEI Qing ZHANG Yurong CHEN Xiuming
Department of Pathology， Lu’an Second People’s Hospital in Anhui Province， Lu’an 237000， China
[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features of borderline ovarian tumors. Methods 12 hospitalized patients with borderline ovarian tumors who were given surgical resection and were diagnosed pathologically in our hospital from May 2013 to January 2018 were selected. The histopathological observation was performed to analyze the histopathological features of ovarian borderline tumors. Results Of the 12 cases of borderline ovarian tumors， 6 were borderline serous tumors， 4 cases were borderline mucinous tumors， one case was a borderline endometrioid tumor， and one case was a borderline mucinous tumor. The tumor cells showed a mild to moderate abnormality. Nuclear was in deep stain， arranged by single or multiple layers， with often <3 layers. Complex branching nipples， villous papilla， or slender filiform papillae were seen on the structure， and intensive glandular cavity was visible， with fibrous vascular axis with few fibroblasts， edema， or hyaline change. Conclusion There are many types of borderline ovarian tumors， and their histological characteristics are diverse. In order to improve its diagnostic accuracy， samples must be fully collected and carefully observed， then micro-invasion， intraepithelial carcinoma and planting should be given attention， which provide an important guarantee for clinical diagnosis and treatment of the disease.
[Key words] Ovarian tumors； Borderline tumors； Clinicopathological features； Relapses
卵巢肿瘤是妇科肿瘤中的常见类型，其形态变化多样，分类复杂，名称较多，卵巢上皮性细胞是卵巢最常见的肿瘤，约占58%，卵巢恶性肿瘤的90%，其中交界性肿瘤（Borderline ovarian tumors，BOTs）约占卵巢肿瘤的10%～20%，发病率也逐渐上升[1-3]，交界性肿瘤不同于浸润性卵巢癌，一般临床分期较早，预后较好，成为研究的重点，但交界性肿瘤组织学结构较复杂，在临床病理诊断中常带来困难，因此，正确认识和掌握交界性肿瘤的病理特征，显得尤其重要。本文就在我院诊治的12例卵巢交界性肿瘤的临床病理特征进行分析。
1 资料与方法
1.1 临床资料
取自2013年5月～2018年1月在本院行手术切除组织，术后病理诊断为卵巢交界性肿瘤的患者12例。患者年龄21～79岁，平均年龄49岁，其中<30岁1例、30～40岁3例、>41岁8例。左侧4 例，右侧6例，发生在双侧卵巢肿瘤2例。根据2013 FIGO分期标准，Ⅰ期9例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例。
1.2 方法
先对手术切除卵巢组织进行肉眼观察，按照恶性肿瘤标本的取材规范[4]，所取标本须在10%的中性甲醛充分固定12 h以上，在自动脱水机中进行组织脱水、石蜡包埋、3～4 μm连续切片，并HE染色处理，再显微镜观察。对卵巢交界性肿瘤各个亚型的诊断标准严格按照2014年WHO 卵巢肿瘤新分类中交界性肿瘤的定义执行[5]。交界性肿瘤细胞呈复层或单层排列，轻中度异型，具有少数核分裂像，排列呈乳头状或腺样结构。术后对8例患者进行4个月～5年时间不等的随访。
2 结果
2.1 随访结果
12例患者其中8例患者术后进行4个月～5年时间不等的随访，2例复发，无患者死亡。
2.2肉眼观察
12 例均诊断为卵巢交界性肿瘤，送检的6例为交界性浆液性肿瘤，肿块体积从5 cm×3 cm×1 cm至12 cm×7 cm×1 cm，呈灰白色或灰黄色单房或多房囊性，内衬粗乳头状赘生物，1例表面见乳头状物。4例为交界性黏液性肿瘤，肿块体积从直径6 cm至26 cm×17 cm×5 cm，呈灰白色或灰黄色多房囊性肿物，其中2例可见实性区，囊内含黏液，2例囊内壁见天鹅绒样增厚区，未见明显乳头。1例为交界性浆黏液性肿瘤，直径10 cm，呈灰白色单房囊性肿物，内含黏液，囊壁见乳头状赘生物。1例卵巢交界性子宫内膜样肿瘤，直径15 cm，呈囊实性，实性区灰白灰褐色。
2.3 组织学特征
6例卵巢交界性浆液性肿瘤镜下囊壁见瘤细胞呈乳头状生长方式，复杂的分支状增生的乳头和腺体及囊肿形成，乳头具有纤维脉管轴心，乳头被覆单层或多层立方和柱状上皮，瘤细胞体积小，呈轻-中度异型，胞浆中等，嗜酸性，形似输卵管分泌细胞，混杂纤毛细胞，细胞排列少于3层，未见明显浸润，乳头纤维间质玻璃样变或水肿样变，纤维细胞较少（封三图3～5）。1例为微乳头亚型镜下呈无分支的乳头，微乳头无纤维血管轴心，长宽比达5倍以上，瘤细胞立方型或多角型，胞浆稀少，核浆比高，核异型，具有小而明显的核仁，细胞无纤毛，间质纤维细胞较丰富（封三图6～7），3例浆液性交界性肿瘤见砂粒体和钙化。4例交界性黏液性肿瘤表现为肠型上皮，见绒毛状乳头或纤细的丝状乳头，并见密集的腺腔，可见杯状细胞和肠吸收上皮，呈假复层或复层排列，上皮<3 层，核呈空泡状，由轻度-中度异型，可见核仁，没有间质浸润（封三图8～9）。1例交界性子宫内膜样肿瘤镜下呈囊内乳头状生长方式，乳头呈绒毛状管状腺瘤样表现，宽大的纤维脉管轴心，细胞呈程度不等的复层和非典型性，瘤细胞似子宫内膜腺上皮细胞，细胞核有轻中度异型，上皮呈假复层和复层排列（封三图10～11）。1例交界性浆黏液性肿瘤表现为复杂分支状的乳头，具有纤维血管轴心，瘤细胞单层或复层排列，瘤细胞由宫颈内膜样黏液上皮和输卵管浆液上皮及胞浆强嗜酸的中间型细胞组成，细胞呈低级别改变，乳头间质常见中性粒细胞浸润及水肿的间质，见砂粒体和钙化（封三图12～13）。1例交界性浆液性肿瘤和1例交界性浆黏液性肿瘤纤维间质中见微浸润灶（封三图14～15），1例交界性黏液性肿瘤见上皮内癌（封三图16～17），2例交界性浆液性肿瘤腹膜见非浸润性种植。
3 讨论
3.1 临床特征
卵巢交界性肿瘤历史上曾被称为“半恶性”卵巢上皮性肿瘤。1973 WHO的卵巢肿瘤分类将具有部分而非全部癌的形态学特征，组织学上无损毁性间质浸润，而预后显著好于癌的卵巢肿瘤称为“交界恶性肿瘤/低度恶性潜能肿瘤”[5]。2003年WHO采用了卵巢交界性肿瘤名称，2014年WHO 卵巢肿瘤新分类沿用交界性肿瘤名称，但采用“交界性肿瘤/不典型增生性肿瘤”一词，在交界性浆液性和黏液性、子宫内膜样肿瘤不推荐再使用低度恶性潜能肿瘤的名称[5]。临床上，交界性肿瘤一般分期早，预后较好，交界性浆液性肿瘤和黏液性交界性肿瘤5年生存率分别为> 90%和85%，10年生存率分别可达 75%～90%和70%，而浆液性癌和黏液性癌的5年生存率分别<30%和40%～68%，10年生存率分别为<20%和30%。与卵巢癌相比，卵巢交界性肿瘤发病年龄较轻，中位年龄（40.25±4.20）岁[6]。交界性肿瘤浆液性肿瘤患者年龄平均发病42岁，大多数患者仅表现为局限于卵巢肿块，影像显示比良性肿瘤结构复杂，腹痛或急性腹痛与良性类似，1/3的患者为双侧卵巢受累，进展期患者可出现腹水。交界性黏液性肿瘤发病年龄在13～88岁，平均40～49岁，大多数患者仅表现为单侧的局限于卵巢肿块，很少双侧发生，卵巢子宫内膜样交界性肿瘤年龄发病平均51岁，表现为单侧的局限于卵巢肿块，双侧发生罕见（4%）。交界性肿瘤术后复发率0～30%，同完全性手术切除患者（0～8%）相比，而且很大一部分患者（6.5%～29.5%）是保留生育功能的年轻患者，但与完全性手术的患者总生存率没有差异[7]。交界性肿瘤通过临床及分子遗传学研究认为是卵巢癌Ⅰ型（包括低级别浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌）的前驱病变，与卵巢癌Ⅱ型（包括高级别浆液性癌、恶性中胚叶混合瘤和未分化癌）关系不大[8-10]。本组12例卵巢交界性肿瘤10例为单侧发生，2例双侧发生，2例复发与文献报道相似。
3.2 病理特征
卵巢交界性肿瘤的组织学类型根据上皮细胞的类型进行分类，常见的为浆液性（50%）、黏液性（45%），少见类型为子宫内膜样、透明细胞肿瘤、浆黏液型和交界性Brener瘤[11]。BOTs组织结构和细胞的异型性处于良恶性肿瘤之间，如瘤细胞出现轻到中度的异型性，可见少量核分裂像。交界性浆液性肿瘤大体呈单囊或多囊状肿块，1/3可双侧发生，囊内及表面可见鹅绒样或乳头状肿块，镜下见复杂分支状的乳头，具有纤维血管轴心，纤维间质水肿或玻璃样变，纤维细胞较少，被覆瘤细胞常呈柱状单层或复层排列，形态似输卵管分泌细胞，混杂纤毛细胞，可出现微浸润，微浸润2014 WHO定义为间质中出现小簇状胞浆丰富的嗜酸性细胞，类似乳头表面的胞浆嗜酸的细胞，最大直径<5 mm，瘤细胞不表达ER和PR，KI67指数较低[5]，微浸润灶周围常见有退缩空隙，周围间质富含成纤维细胞。如果这些肿瘤细胞具有明显的细胞异型，就称为浸润性癌。微乳头亚型交界性浆液性肿瘤是交界性浆液性肿瘤特殊类型，瘤细胞立方型或多角型，胞浆稀少，核浆比高，核异型，具有小而明显的核仁，细胞无纤毛，组织学表现为微乳头和筛状结构，微乳头中央表现为没有分支的乳头，微乳头没有纤维血管轴心，长宽比达5倍以上。如果微乳头最大直径>5 mm，瘤细胞核异型较大，就诊断为非浸润性低级别浆液性癌。如果具有较少的微乳头和较小的核异型，归为伴有微乳头特征的交界性浆液性肿瘤，微乳头型单独不具有独立的预后价值，具有浸润性种植的微乳头型显示较短的无病生存时间和生存率[12]。交界性黏液性肿瘤大体上体积较大，单侧卵巢多囊肿块，表面光滑，镜下呈绒毛状乳头或纤细的丝状乳头和密集的腺腔，瘤细胞为胃型和肠型柱状黏液上皮，可见杯状细胞和肠吸收上皮，呈假复层或复层排列，<3层上皮，核呈空泡状，有轻度-中度异型，可见核仁，没有缺乏间质浸润。肿瘤细胞不表达WT-1、ER和PR，没有苗勒氏管分化。交界性子宫内膜样肿瘤镜下见瘤细胞类似子宫内膜腺上皮细胞，有2种生长方式，一种为腺纤维瘤样生长方式，密集排列的增生的子宫内膜样腺体，腺体背靠背，局灶见筛状结构，与非典型增生的子宫内膜相像，核有轻中度异型，上皮呈复层或假复层排列。另一种为囊内乳头状生长方式，乳头呈绒毛状管状腺瘤样表现，宽大的纤维脉管轴心，细胞呈程度不等的复层和非典型性，可出现不成熟鳞状化生[13]。交界性浆黏液性肿瘤，2014 WHO将宫颈内膜型交界性黏液性肿瘤归入到此类[5]。大体上常常呈单房囊性肿块，镜下结构上类似交界性浆液性肿瘤，表现为复杂分支状的乳头，具有纤维血管轴心，瘤细胞单层或复层排列，瘤细胞由2种或2种以上的上皮构成，每种成分>10%，主要为宫颈内膜样黏液上皮和输卵管浆液上皮及胞浆强嗜酸的中间型细胞，子宫内膜样细胞和鳞状细胞不常见，透明细胞和移行细胞罕见，独不见杯状细胞，细胞呈低级别改变，胞浆嗜酸，核分裂少见，乳头间质常见中性粒细胞浸润及水肿的间质，偶见嗜酸性粒细胞。Kurman发现此类肿瘤瘤细胞可以是浆液、黏液性上皮（為子宫颈内膜型）、子宫内膜样上皮及鳞状上皮等，而不是肠型上皮，因此认为采用“混合性 Mullerian肿瘤”更为合适[14]。本组12例交界性肿瘤其中6例为交界性浆液性肿瘤，4例为交界性黏液性肿瘤，1例为交界性浆黏液性肿瘤，具备上述相同病理学特征，1例交界性子宫内膜样肿瘤表现为囊内乳头状生长方式。
交界性肿瘤争议的焦点常常在微浸润、上皮内癌、种植和淋巴结“转移”等问题，现在观点认为：（1）微浸润，以前将微浸润灶规定为3 mm，现在2014 WHO分类规定为最大径为5 mm。微浸润目前没有显示不利的预后因素。（2）上皮内癌2014 WHO女性生殖器官肿瘤分类中特别指出筛状结构和上皮必须达4层以上、细胞核明确有异型，否则不属上皮内癌。在交界性黏液性肿瘤中尤其重要，虽然一些研究发现具有较高的复发风险，但大多数报道显示总生存率没有差异[15]。（3）交界性肿瘤的腹膜种植，非浸润性种植肿瘤上皮与间质分界清，常位于表面，没有明显间质反应（上皮性）或伴明显间质反应（促纤维组织增生性），但与周围界限清，有作者认为这种种植与交界性浆液性肿瘤复发有关。浸润性种植，肿瘤与周围间质分界不清，呈犬牙交错状，纤维间质增生，并可融合为肿块，对周围组织成毁损样破坏。间质可水肿、黏液变或炎细胞反应，肿瘤细胞簇与周围有透明空隙，此时与浸润性的低级别腺癌难以区别，预后较差。（4）淋巴结“转移”常见于交界性浆液性肿瘤，这种病变包括输卵管内膜异位、嗜酸性细胞簇、种植和罕见的情况为低级别浆液性癌[5]，嗜酸性细胞簇如同微浸润灶的细胞，存在于淋巴结的淋巴窦内，被认为是衰老的肿瘤细胞，对预后无影响。盆腔淋巴结输卵管内膜异位与非浸润性种植也常被发现，细胞没有明显的异型，没有预后价值，对这些病变的识别，注意不要误诊为转移癌。罕见的为低级别浆液性癌，表现为淋巴结实质被癌细胞取代，即使肿瘤细胞表现为交界性浆液性肿瘤的改变，这时也应该诊断为低级别浆液性癌。另外，在交界性黏液性肿瘤常可以出现附壁结节，表现为3种形式为反应性肉瘤样结节、局灶间变性癌和肉瘤结节，肉瘤样附壁结节对预后没有影响，伴有间变性癌的交界性黏液性肿瘤按照癌的成分进行分类。本组12例中2例可见微浸润，其中1例为交界性浆液性肿瘤和1例为交界性浆黏液性肿瘤。1例交界性黏液性肿瘤见上皮内癌，2例交界性浆液性肿瘤发生非浸润性种植，具有与文献报道相同的组织学特征。
总之，卵巢交界性肿瘤预后和治疗不同于其他卵巢良恶性肿瘤，所以在日常工作中，要熟练掌握各种交界性肿瘤的形态特征和鉴别诊断的要点，特别对微浸润性、种植和上皮内癌的判断，更要细致观察，注意识别肿瘤细胞和间质的形态结构变化，同时注意与卵巢良性和恶性肿瘤的鉴别，尤其注意微乳头亚型的交界性浆液性肿瘤与低级别浆液性癌的鉴别，交界性黏液性肿瘤与低级别阑尾黏液性肿瘤及胰源性、结直肠、胃、乳腺、宫颈等其他来源黏液性轉移癌等的鉴别，必要时通过免疫组化的手段来帮以鉴别，防止误诊和漏诊。
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（收稿日期：2018-05-14）