[摘要] 目的 比较两种新辅助化疗方案应用于进展期胃癌术前治疗中的疗效。 方法 选择2008年3月～2014年3月在我院普外科和肿瘤科进行治疗的将110例进展期胃癌患者，将其分为A、B、C三组，A、B组在手术治疗前分别采用XELOX和FOLFOX化疗方案，C组采取单纯手术治疗，比较临床疗效和不良反应。 结果 A组化疗后缓解率（69.0%）高于B组（67.6%），但差异无统计学意义（P>0.05）；A、B两组治疗后较治疗前肿瘤的平均体积显著缩小，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B两组根治性切除率（73.8%、70.3%）明显高于C组（45.2%），差异有统计学意义（P<0.05），但A、B两组之间根治性切除率比较差异无统计学意义（P>0.05）。B组在恶心呕吐、粒细胞减少、血小板减少、腹泻发生率方面均高于A组，在外周神经毒性发生率方面低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 XELOX方案和FOLFOX 方案均可有效提高进展期胃癌患者的临床缓解率和手术根治性切除率，但前者不良反应更少，安全性更高，在临床应用中具有一定的优势。
[关键词] 进展期胃癌；新辅助化疗；XELOX；FOLFOX
[中图分类号] R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）06-0062-04
Research on the efficacy of two neoadjuvant chemotherapy treatments applied in the treatment advanced gastric cancer before operation
CAI Lingle
Department of General Surgery， Ninth People"s Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450000， China
[Abstract] Objective To compare the efficacy of two neoadjuvant chemotherapy treatments applied in the treatment before advanced gastric cancer operation. Methods A total of 110 cases of advanced gastric cancer patients who received treatment in department of general surgery and department of oncology of our hospital from March 2008 to March 2014 were chosen and analyzed， and these patients were divided into group A， group B and group C. Patients in group A and group B received XELOX chemotherapy treatment and FOLFOX chemotherapy treatment before operation respectively， and patients in group C received simple surgical treatment. The clinical efficacy and adverse reactions were compared. Results The remission rate of group A （69.0%） was higher than that of group B （67.6%）， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The average tumor volumes of group A and group B after treatment significantly reduced， compared with those before treatment， the difference was statistically significant（P<0.05）. The radical resection rates of group A and group B（73.8%， 70.3%） were significantly higher than those of group C（45.2%）， the difference was statistically significant（P<0.05）， but the difference in radical resection rate between group A and group B was not statistically significant（P>0.05）. The incidence rate of nausea and vomiting， neutropenia reduction， thrombocytopenia reduction， and the incidence rate of diarrhea in group B were higher than those in group A， and the outer peripheral neurotoxicity incidence rate in group B was lower than that in group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Both XELOX and FOLFOX can effectively improve the clinical remission rate and the surgical radical resection rate of patients with advanced gastric cancer， but the former can cause less adverse reactions， is more secure， and has certain advantages in clinical application.
[Key words] Advanced gastric cancer； Neoadjuvant chemotherapy； XELOX； FOLFOX
在我国，胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居各类肿瘤的首位，是严重威胁人类健康的重大疾病。胃癌在早期常无临床症状，约90%的胃癌在确诊时已到进展期[1]，手术根治性切除是唯一可能治愈胃癌的手段，但由于此时肿瘤转移范围广，浸润程度深，根治性切除率较低，严重影响了治疗效果，因此，此如何提高进展期胃癌患者的手术切除率，就成为胃癌治疗的关键，而近年来越来越多的研究显示，术前新辅助化疗可提高手术根治性切除率，提高胃癌的治疗效果[2]。但目前胃癌的新辅助化疗方案还存在一定的争议。本研究通过对奥沙利铂联合卡培他滨方案（XELOX）和奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙方案（FOLFOX）的治疗效果和不良反应进行对照分析，目的是为提高进展性胃癌的根治性切除率探索更为有效的方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2008年3月～2014年3月在我院普外科和肿瘤科进行治疗的110例进展期胃癌患者做为研究对象。病例纳入标准：（1）术前经过胃镜、腹部B超和CT检查均证实为进展期胃癌者；（2）预计生存期大于3个月；排除标准：（1）合并有严重心脑血管疾病及严重肝肾功能损害者；（2）合并其他部位原发性肿瘤者；（3）精神异常及抑郁症患者；（4）不能获得随访者。所有入选病例按照化疗方案的不同分为XELOX方案组（A组，n=42）和FOLFOX方案组（B组，n=37），另外未接受术前化疗的患者为对照组（C组，n=31）。A组男25例，女17例，年龄23～79岁，平均（54.7±8.9）岁；病理分期：Ⅱ期9例、Ⅲ其27例、Ⅳ6例。B组男22例，女15例，年龄22～78岁，平均（53.6±8.5）岁；病理分期：Ⅱ期7例、Ⅲ其24例、Ⅳ6例。C组男18例，女13例，年龄24～77岁，平均（52.9±8.3）岁；病理分期：Ⅱ期5例、Ⅲ其20例、Ⅳ6例。三组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
C组：术前不采取化疗，直接采取手术治疗。具体方法：入院后完成相关辅助检查，根据病情采取D2根治手术治疗，将胃癌组织原发病灶，连同胃远端的2/3或4/5，全部大、小网膜，十二指肠第一部分和区域淋巴结以及局部受浸润的脏器整块切除，胃或十二指肠断端无癌细胞残留，具体参照文献[3]进行。B组：采用FOLFOX方案。具体方法：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙。第1天2 h内输完奥沙利铂（江苏奥赛康药业有限公司生产，国药准字H20064297）100 mg/m2和亚叶酸钙（广东岭南制药有限公司生产，国药准字H20040612）400 mg/m2，46 h内持续输入5-氟尿嘧啶（西安海欣制药有限公司生产，国药准字20050511）2400 mg/m2。每2周为1个周期，共化疗2个周期。A组：采用XELOX方案。具体方案：奥沙利铂（江苏奥赛康药业有限公司生产，国药准字H20064297）86 mg/m2，第1天持续静脉滴人3 h；卡培他滨（上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20073024）每日2.5 mg/m2，连用14 d，休息1周，共2个疗程。A、B两组化疗结束后4周采取与C组相同的手术方式治疗。
1.3 疗效评定
1.3.1 临床疗效 采用 WHO 推荐评价实体肿瘤客观指标以判定疗效[4]，分为完全缓解（CR）：所有病灶完全消失；部分缓解（PR）：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50%以上，单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上；稳定（SD）：双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%，或增大未超过25%，单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小不足50%，或增大不超过25%；进展（PD）：一个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶；以CR+PR统计缓解率（RR）。
1.3.2 根治性切除率 行胃癌不同根治程度的患者数与观察病例总人数的比例。
1.3.3 肿瘤体积影像学评估[5] 术前术后分别进行螺旋CT检查，在CT片上测量肿瘤的最大直径（a）、最小直径（b）和肿瘤厚度（c）。计算肿瘤体积，计算公式为：1/6πabc。
1.3.4 不良反应 治疗前后全面体检，每周期化疗前做三大常规及肝肾功能。化疗期间每周检查血常规 1～2次，首次化疗前及每 2周期后拍胸部 CT、腹部及盆腔 CT。不良反应主要包括胃肠道反应、骨髓移植、神经毒性等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 A、B两组化疗后疗效比较
A组完全缓解5例，部分缓解24例，稳定10例，进展3例，缓解率为69.0%，B组完全缓解4例，部分缓解21例，稳定8例，进展2例，缓解率为67.6%，A组缓解率高于B组，但差异无统计学意义（χ2=0.879，P>0.05）。见表1。
表1 A、B两组化疗后疗效比较[n（%）]
2.2 A、B两组治疗前后肿瘤体积变化的比较
两组治前肿瘤的平均体比较差异无统计学意义（t=0.258，P>0.05）；A、B两组治疗后肿瘤的平均体积显著缩小，与治疗前相比差异有统计学意义（t=5.31、4.89，P<0.05）；两组治疗后肿瘤的平均体积比较差异无统计学意义（t=0.470，P>0.05）。见表2。
表2 两组治疗前后肿瘤体积比较（x±s，mm3）
2.3 三组根治性切除率的比较
A组根治性术为31例，11例行姑息性手术，根治性切除率为73.8%；B组根治性术为26例，11例行姑息性手术，根治性切除率为70.3%；C组根治性术为14例，17例行姑息性手术，根治性切除率为45.2%；A、B两组根治性切除率明显高于C组，差异有统计学意义（P<0.05），但A、B两组之间根治性切除率比较差异无显著性（χ2=0.982，P>0.05）。
2.4 A、B两组术前化疗不良反应比较
A组发生恶心呕吐11例，粒细胞减少13例，血小板减少2例，腹泻5例，外周神经毒性12例，B组发生恶心呕吐27例，粒细胞减少26例，血小板减少6例，腹泻10例，外周神经毒性5例，B组在恶心呕吐、粒细胞减少、血小板减少、腹泻发生率方面均高于A组，在外周神经毒性发生率方面低于A组，差异均有统计学意义（χ2=11.856、9.598、14.077、9.075、16.095，P<0.05）。
3 讨论
对进展期胃癌而言，虽然丧失了手术治愈的时机，但手术治疗仍然是延长生存期和可能取得临床显著好转的最重要手段[5]。然而，由于单纯手术治疗根治性切除率较低，极大的影响了治疗效果和预后。另外，即使在手术治疗后采取放化疗治疗，临床效果仍不能令人满意[6]。因此，如何提高进展期胃癌治疗效果和预后就变成了人们研究的重点。
目前，在胃癌外科已经达成的共识是根治性切除手术可改善进展期胃癌患者的预后。近年来，国内外众多学者对提高进展期胃癌根治性切除率的方法进行了众多探索和研究，其中胃癌新辅助化疗，即术前化疗就是较为有效的方法之一[7]。研究显示，新辅助化疗具有明显的优势：首先它能降低肿瘤的临床分期，并且减少肿瘤周围组织的侵袭，从而提高手术切除率；其次还能 减少术中播散的机会，降低肿瘤细胞活性，消除潜在的微转移灶，降低术后转移复发的几率；最后，通过术前新辅助以了解肿瘤对治疗的反应，从而确定患者是否需要继续治疗[8]。
本研究结果显示，A、B两组不同新辅助化疗方案均能提高进展期胃癌患者的缓解率，并且治疗后肿瘤的平均体积显著缩小，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B两组根治性切除率明显高于单纯采用手术治疗的C组，差异有统计学意义（P<0.05），提示本研究中两种化疗方案均可提高进展期胃癌患者的临床缓解率和根治性切除率。
然而，不同化疗方案对进展期胃癌的临床缓解率和根和治性切除率也有所不同[9]。本研究中B组采用FOLFOX 方案，即奥沙利铂联合 5-FU 和亚叶酸钙化疗方案，是目前国内外使用最广泛的辅助化疗和姑息性治疗方案，在胃癌的Ⅱ期临床试验中取得了良好的效果。奥沙利铂又称草酸铂，属于第 3代铂类抗肿瘤药物，通过阻断肿瘤细胞DNA复制和转录过程，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的，其消化道和骨髓移植等不良反应均较顺铂轻，且研究显示，随着剂量的增加会出现外周感觉神经异常[10]。5-FU作为治疗胃癌的一种传统有效的药物，它通过阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响肿瘤细胞DNA的合成[11]。亚叶酸钙为抗贫血药，也是抗肿瘤的辅助用药。近年来研究发现亚叶酸钙可增加5-FU的药物敏感性，从而达到增效的目的[12]。
本研究中奥沙利铂联合卡培他滨方案即XELOX方案。卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，其代谢产物并不具有细胞杀伤性，但TP酶在肿瘤组织内具有高度活性可使5-Fu选择性在肿瘤部位释放，从而使 5-Fu全身暴露程度达到最小化，使毒性明显降低[13]。国际多中心临床试验证实它可取代氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌以及部分乳腺癌，并扩展到胃癌等恶性消化系统肿瘤[14，15]。
本研究结果显示，A、B两组不良反应中，恶心呕吐发生率最高，其次是粒细胞减少。B组在恶心呕吐、粒细胞减少、血小板减少、腹泻发生率方面均高于A组，在外周神经毒性发生率方面低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），本结果提示从整体来讲，XELOX方案不良反应较FOLFOX方案少，安全性更佳。
总之，XELOX方案和FOLFOX方案做为两种不同的新辅助化疗方案应用于进展期胃癌术前治疗中，对提高胃癌患者的临床缓解率，减少肿瘤平均体积和提高手术根治性切除率效果均较显著，但XELOX方案不良反应较FOLFOX方案更少，安全性更高，在临床应用中具有一定的优势。
[参考文献]
[1] 王洪云，黄忠英，赵艳萍，等. 新辅助化疗对进展期胃癌患者的临床疗效分析[J]. 重庆医学，2013，42（30）：3628-3630.
[2] 张存良，董林. 不同化疗途径治疗进展期胃癌患者的临床疗效观察[J]. 河南医学研究，2015，24（5）：24-26.
[3] 赵群，李勇，王贵英，等. 腹腔镜与开腹手术行胃癌根治术效果的临床对照研究[J]. 中国全科医学，2013，16（2）：213-215.
[4] 汪劭婷，朱朝晖，李小毅. 胃癌新辅助化疗疗效临床评价方法及进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2010，17（2）：200-204.
[5] 詹友庆，李威，孙晓卫，等. 胃癌外科治疗的远期疗效研究[J]. 中华外科杂志，2013，43（17）： l109-1110.
[6] 李柱，李亮，吕国庆，等. 局部进展期胃癌的新辅助化疗及联合脏器切除术疗效分析[J]. 重庆医学，2012，41（21）：2160-2161.
[7] 石秀换，李云霞，刘明法. 60例进展期胃癌新辅助化疗的临床观察[J]. 内蒙古医学杂志，2015，47（7）：853-855.
[8] 赵国杰，张赞鑫，王博，等. 不同分化程度局部进展期胃癌新辅助化疗效果对比分析[J]. 中国普外基础与临床杂志，2015，22（4）：464-466.
[9] 张五军. 不同新辅助化疗方案对进展期胃癌手术疗效的影响[J]. 山东医药，2013，19（1）：126-129.
[10] 沈冬，宋宇. 卡培他滨维持化疗治疗晚期胃癌和术后复发转移胃癌的安全性及预后分析[J]. 现代肿瘤医学，2015，23（18）：2646-2649.
[11] 宋双庆. 改良FOLFOX方案新辅助化疗对进展期胃癌手术疗效的影响[J]. 中国医学创新，2013，8（20）：8-10.
[12] 张力，李向阳，卢翔，等. FOLFOX7方案对进展期胃癌新辅助化疗的疗效分析[J]. 武警医学，2013，23（12）：1072-1073.
[13] 甄振华，申传厚，陶雄飞. 卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌的疗效观察[J]. 现代肿瘤医学，2014，22（7）：1599-1601
[14] 郑奇，龙剑. 进展期胃癌的综合治疗现状及进展[J]. 实用癌症杂志，2009，24（3）：324-326.
[15] 龚龙波，吕孝鹏，孟良，等. XELOX方案新辅助化疗治疗Ⅲ期进展期胃癌疗效观察[J]. 中华临床医师杂志，2013，15：6959-6961.
（收稿日期：2015-10-30）