[摘要] 目的：观察伴高凝状态的恶性肿瘤患者进行抗凝联合化疗的临床疗效。方法：对44例伴高凝状态恶性肿瘤患者进行抗凝加化疗，设为治疗组，给予一线标准方案化疗，同时给予低分子肝素钙6 000 U并伴随化疗，1次/d，皮下注射，阿司匹林100 mg po，1次/d，21～28 d为1个周期，4个周期为1个疗程。对照组患者单独采用一线标准方案化疗。结果：治疗组和对照组有效率分别为22.7%和18.2%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组中位生存期（MST）分别为30.2个月和29.2个月，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组和对照组KPS改善率分别为63.6%和36.4%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组毒性反应基本相同。结论：伴高凝状态恶性肿瘤患者进行化疗时加抗凝治疗，效果较好，值得临床使用。
[关键词] 恶性肿瘤；高凝状态；抗凝治疗；化疗
[中图分类号] R552[文献标识码]Ａ [文章编号]1673-7210（2010）10（c）-028-02
Clinical observation of anticoagulation combined chemotherapy in the treatment of m alignant tumor patients with hypercoagulable state
YANG Yaokun, ZHANG Yuechen, WANG Jianming
(Department of Medical Oncology, the Second People′s Hospital of Fuxin City, Fuxin 123000, China)
[Abstract] Objective: To observe the clinical effect of anticoagulation combined chemotherapy in the treatment of m alignant tumor patients with hypercoagulable state. Methods: 44 m alignant tumor patients with hypercoagulable state were eolled into the study. They were accepted the treatment of the first standard chemotherapy and anticoagulation. The treatment of anticoagulation included low-molecular-weight heparin calcium 6 000 U ih following the chemotherapy and asprin 100 mg po, qd, the treatment was repeated every 21-28 days. After 4 cycles of chemotherapy, the efficacy and toxicity were evaluated. The other 44 patients of the control group were only accepted the first standard chemotherapy. Results: The efficacious rates were 22.7% (treatment group) and 18.2% (control group), there was no significant difference (P>0.05). The median survival time (MST) of the two groups were 30.2 months and 29.2 months, there was no significant difference (P>0.05). The KPS improvement rate of the two groups were 63.6% and 36.4%, there was a significant difference (P<0.05). The toxicity of the two groups were almost close. Conclusion: It′s benefit from anticoagulation combined chemotherapy for the m alignant tumor patients with hypercoagulable state. It′s worthy of promotion.
[Key words] M alignant tumor; Hypercoagulable state; Anticoagulation; Chemotherapy
高凝状态亦称血栓前状态，是指多种病理因素引起的机体血管内皮细胞损伤、凝血、纤溶以及体内抗凝系统等功能失调，血液凝固性增高，有利于血栓形成的病理状态[1]。恶性肿瘤患者伴有高凝状态，已被大量研究所证实。笔者在临床工作中，接触到很多恶性肿瘤患者伴有高凝状态。高凝状态可导致静脉血栓形成，甚至播散性血管内凝血（DIC），慢性DIC在肿瘤患者中多见。高凝状态的患者有时无临床症状，外周血凝检查或静脉穿刺时可发现血液高凝。根据中医活血化瘀原理，笔者在给予这类患者的治疗中加用抗凝药物，现将结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2004年1月～2009年1月伴高凝状态恶性肿瘤患者44例，设为治疗组，接受化疗的同时给予抗凝治疗，全组病例均为经病理学诊断，高凝状态均经外周血凝检查而确定。44例患者中，男30例，女14例；年龄45～75岁，平均55岁；KPS＞60分；胃癌8例，淋巴瘤8例，肺癌16例，乳腺癌6例，鼻咽癌2例，喉癌2例，食管癌2例。对照组也是伴高凝状态的恶性肿瘤患者44例，疾病类型与抗凝组基本相同，仅接受化疗。
1.2 方法
治疗组患者接受一线标准方案化疗，同时给予抗凝治疗：低分子肝素钙6 000 U并伴随化疗，皮下注射，1次/d；阿司匹林100 mg po，伴随化疗，1次/d，21～28 d为1个周期，4个周期为1个疗程，同时监测患者的血凝状态。对照组患者采用一线标准方案化疗。观察两组患者的疗效、中位生存期（MST）、KPS变化、毒性反应。
1.3 疗效评价标准
临床评价依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），有效率（RR）=CR+PR，肿瘤控制率=CR+PR+SD。KPS增加10分以上为生活质量改善。
1.4 毒性反应
按照美国国家癌症研究中心（NCI）常见毒性反应评价标准评价毒性反应。
1.5 统计学方法
计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 近期疗效、肿瘤控制率、MST和KPS改善率
治疗组有效率为22.7%，肿瘤控制率为81.8%；对照组有效率为18.2%，肿瘤控制率为79.5%，两组比较，差异均无统计学意义[χ2=0.279<χ20.05（1），P＞0.05；χ2=0.073<χ20.05（1），P＞0.05]。MST治疗组30.2个月，对照组29.2个月，两组比较，差异无统计学意义[t=0.023
表1 治疗组与对照组疗效比较（例）
Tab.1 Comparison of efficacy in treatment group and control group (case)
2.2 毒性反应
化疗毒性反应主要为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害、外周神经肌肉刺激症状，两组基本相同，两组病例均无严重出血现象发生。
3 讨论
肿瘤患者血栓形成的发生率为10%～15%，其中1%～15%血栓先于癌症的诊断。超过1/3的健康人深静脉（VTE）血栓由恶性肿瘤引起。在临床工作中经常会遇到肿瘤患者如胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肠癌、肺癌、卵巢癌等伴有高凝状态。肿瘤栓塞、血栓以及栓塞事件的发生并不意味着疾病已经进入晚期。血栓栓塞性疾病（静脉血栓栓塞）累及约15%的癌症患者，列癌症患者死因第2位[2]。恶性肿瘤与高凝状态的关系如下：
3.1 恶性肿瘤造成高凝状态的机制
主要有以下几点，①与肿瘤细胞本身的关系：肿瘤细胞依赖环氧化酶和脂氧化酶途径诱发血小板聚集；直接释放促凝因子。②与肿瘤生长有关：肿瘤血管生成源于原癌基因和转录因子-1（HIF-1）所致的肿瘤血管内皮生长因子的增加。肿瘤血管与正常血管的差异在于：基底膜少、通透性强、内皮细胞不完整、内皮细胞更新快、血管壁薄、缺乏神经肌肉组织、不能收缩和扩张，这些特点导致肿瘤代谢物入血，激活凝血系统，造成高凝状态。有试验研究证明肿瘤血管生成组高凝状态严重，无肿瘤血管生成组抗凝凝血系统较为正常。③与肿瘤患者血液特点有关：恶性肿瘤患者组织因子阳性颗粒浓度明显增高，这种情况与高凝状态形成具有相关性。④与治疗有关：中心静脉置管、手术、化疗等治疗造成血管内皮细胞损伤或反应性血小板增多[3]，化疗造成蛋白C、蛋白S降低[4]，这些都是导致高凝状态的原因。
3.2 高凝状态对肿瘤患者的危害
①血液黏度增高，血流速度减慢，易于肿瘤细胞着床。②血小板肿瘤细胞栓子形成，可以逃避免疫监控。③血小板聚集，致血管内皮细胞收缩，肿瘤细胞向血管外移行[5]。中医活血化瘀原理认为，通过降低高凝状态可使癌细胞处于抗癌药物及患者自身免疫活性细胞的抑制之下；能降低血小板凝聚，减少肿瘤的转移；有利于抗炎、抗感染；能增加局部血流速度和血流量，解除血管痉挛，调整因组织缺血引起的营养失调和代谢障碍，可使放化疗的效果增强，增加敏感性；可以减轻放射性肺炎及纤维化，使血管闭塞减轻及好转，此外还可望使放疗减毒增效，还可促进和提高细胞免疫功能，增强巨噬细胞能力。活血相似于抗凝，化瘀相似于纤维蛋白溶解[6]。西医研究结果提示，降低血黏度、改善血液流变学指标能减少或阻止肿瘤的血道播散。动物模型证实抗凝治疗能减少癌转移灶数量[7]。
总之，抗肿瘤治疗在抑制肿瘤的同时，有加重肿瘤患者高凝状态的可能，而高凝状态又利于转移和降低疗效。根据上述中西医理论，化疗同时加用抗凝治疗缓解患者的高凝状态是有必要的。在理论上有抑制转移和化疗增效的作用，但抗凝治疗有损伤患者正气的可能，体质虚弱者慎用。上述病例虽然在疗效、肿瘤控制率、MST方面未见差异，但均较对照组稍有提高，而且安全，未出现严重出血事件发生，并且在改善肿瘤患者的生活质量方面有显著提高，值得临床使用。
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（收稿日期：2010-08-20）