[摘要] 慢性心力衰竭（CHF）是一种复杂的临床症状群，其作为大部分心血管疾病的最终归宿，是心脏病最主要的死因之一。CHF的发病机制复杂，近年来，随着研究的深入，发现免疫因素在其疾病过程中发挥了重要作用。B淋巴细胞和T淋巴细胞通过不同的作用方式对心肌产生损害，诱发及加重病理性心室重构，最终加快CHF的发生发展。以肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6为代表的具有促炎作用的细胞因子，能加快CHF病程的发展。而IL-33等细胞因子则具有保护心脏的作用，可以延缓CHF的病程进展。本文综述了近年来与CHF的发生、发展过程中相关淋巴细胞和细胞因子的研究进展，以期为未来其临床治疗提供新思路。
[关键词] 慢性心力衰竭;淋巴细胞;细胞因子;白细胞介素;心室重构
[中图分类号] R259.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）07（b）-0041-04
Research progress on the relationship between chronic heart failure and lymphocytes and cytokines
XU Xiaowen1，2 LI Yiping1，2 RUAN Xiaofen1，2 WANG Xiaolong1，2
1.Department of Cardiology， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200021， China; 2.Institute of Cardiovascular Diseases， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200021， China
[Abstract] Chronic heart failure （CHF） is a complex clinical symptom group. As the ultimate outcome of most cardiovascular diseases， it is one of the main causes of death of heart disease. The pathogenesis of CHF is complex. In recent years， with the deepening of research， it has been found that immune factors play an important role in the disease process. B lymphocyte and T lymphocyte damage myocardium through different ways of action， induce and aggravate pathological ventricular remodeling， and ultimately accelerate the occurrence and development of CHF. Tumor necrosis factor-α and interleukin-6， as the representatives of proinflammatory cytokines， can accelerate the development of CHF. Cytokines such as IL-33 can protect the heart and delay the progression of CHF. This article reviews the recent research progress of lymphocytes and cytokines related to the occurrence and development of CHF in order to provide new ideas for its clinical treatment in the future.
[Key words] Chronic heart failure; Lymphocyte; Cytokines; Interleukin; Ventricular remodeling
慢性心力衰竭（CHF）是一种常见的心血管疾病，其发病率高，且症状性患者的5年存活率与恶性肿瘤相当[1]。免疫因素在CHF的发生发展过程中起着重要作用，主要涉及各种淋巴细胞和多种细胞因子[2]。病理性心室重构是CHF发生发展的重要机制，主要包括心肌细胞的肥大、心肌成纤维细胞的增生及纤维化[3]。不同的淋巴细胞和细胞因子对CHF进程的影响存在明显差异，某些可导致甚至加剧CHF的进展，而另一些则可以防止相应的病变或阻止病情的恶化[4]。探究免疫机制在CHF中发挥的作用有助于进一步了解其发病机制。
1 淋巴细胞
淋巴细胞作为免疫系统中的主要成员，在维持生理状态的免疫应答及免疫稳态方面发挥关键作用。淋巴细胞是免疫系统的基本成分，在体内分布广泛。
1.1 B淋巴细胞
B淋巴细胞源于骨髓多能干细胞，通过抗原呈递作用诱导免疫应答，以分泌抗体、细胞因子等方式，在体液免疫应答过程中发挥着重要作用[5]。其机制主要为：①B淋巴细胞活化后通过凋亡信号通路和补体介导的细胞毒性对心肌产生直接的损伤[6];②CHF发生时，B细胞活化并转化为记忆性B细胞，当记忆B细胞遇到相同抗原时，两者产生更强烈的二次反应，加重心脏损害[7];③在B细胞活化的过程中，白细胞分化抗原19（cluster of differentiation 19，CD19）磷酸化引起相關信号通路的激活对CHF的发生和发展起着重要作用。同时B细胞也会刺激一些蛋白质如金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的分泌，在心室重构中产生重要作用[8]。
1.2 T淋巴细胞
研究发现T淋巴细胞亚群功能失衡是一系列炎性反应的表现，其数量的改变可诱发和促进心力衰竭[9]。
1.2.1 调节性T细胞 调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）是机体维持免疫稳态的重要T细胞亚群，具有调节免疫应答的功能。研究[10]发现，Treg细胞可以减轻心室肥厚，改善心肌重构。当CHF发生时，外周血中的Treg细胞可能会相应地减少，提示其有可能参与了CHF的发病过程[11-12]。Treg细胞减少能促进CHF发生的主要机制为：①可能导致外周T淋巴细胞亚群的失衡，易使体内的免疫机制误将自身心肌作为攻击目标，产生病理性的免疫应答，促进CHF的发生发展[13];②导致其所分泌的抑炎因子如转化生长因子-β（TGF-β）减少，从而加剧心肌炎性反应[3，13];③可能导致辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）的比值上升，炎性细胞因子的分泌增多，从而引起心肌的损伤[10]。
1.2.2 Th1、Th2细胞 Th1和Th2细胞是T辅助细胞常见的两种形式，其分别通过分泌不同的细胞因子相互调节，发挥着相应的生物学功能。Th1细胞通过分泌具有促炎作用的γ干扰素（IFN-γ）在细胞内发挥作用，而Th2细胞主要通过分泌具有抑炎作用的白细胞介素（IL）-4、IL-10和TGF-β在细胞外发挥生物作用[14]。当两者出现平衡失调时，机体可能会出现病理状态[14]。Th1细胞功能的亢进可以加速CHF的心室重构，其分泌的IFN-γ能够诱导心肌细胞凋亡，还可以调节CHF患者体内基质MMP的基因表达，导致基质MMP激活，从而改变细胞外基质的成分，加速心室重构[13]。Th2细胞主要分泌抑炎因子，可控制机体炎性反应，维持机体稳态，在CHF发生过程中起保护作用。
2 细胞因子
有研究[4]表明，炎性细胞因子包括IL、INF、TNF以及细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）等都参与了CHF的发生发展，提示细胞因子在CHF发病过程中的重要性。
2.1 具有保护作用的细胞因子
IL-33是近来发现的IL-1细胞因子家族新成员。它存在于细胞核内，在炎性因子的刺激下，多种细胞均可表达IL-33[15]。
在CHF的大鼠模型中发现，IL-33/生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）信号通路具有心脏保护作用，IL-33通过与ST2结合通过抑制心肌细胞肥大、心肌纤维化及抗动脉粥样硬化等在CHF发病过程中发挥保护性作用[16]。研究[3]表明，在CHF的发展过程中，心脏成纤维细胞和心肌细胞所承受的机械应力也逐渐增加，可刺激心脏成纤维细胞产生大量的IL-33，促进Th2细胞释放IL-4、IL-10等抑炎因子，从而抑制心肌细胞肥大和心肌纤维化的发生，发挥对心脏的保护作用。Tan等[17]在小鼠心脏移植模型中发现，IL-33可以抑制心肌组织中Th1细胞分泌的细胞因子，增加Th2细胞分泌的细胞因子表达来保护心肌。
2.2 具有促进CHF病程作用的细胞因子
2.2.1 肿瘤坏死因子-α TNF-α是主要由激活的单核巨噬细胞分泌的炎性因子。TNF-α对CHF的影响主要表现为降低心肌收缩力，促进心肌细胞的凋亡和促进恶液质的发生[18]。TNF-α对CHF进程影响作用机制主要为：①加速蛋白质的合成，减慢蛋白质分解，使肌动蛋白及肌球蛋白合成增加数倍，同时改变细胞外基质，引起心肌肥厚[19];②通过增加心肌细胞对钙离子的敏感性，降低心肌收缩力，增加氧自由基的释放，加速心肌细胞的凋亡[20];③可以使细胞内与一氧化氮合成酶相关的mRNA表达增多，加速心肌细胞内一氧化氮合成增加，造成心肌细胞损伤，使心肌细胞收缩力下降[21]。
2.2.2 白细胞介素-6 IL-6可以由多种细胞分泌，当发生CHF时，心肌细胞、胶原纤维网等均会发生相应变化，刺激体内IL-6等细胞因子的大量产生[22]。IL-6对心力衰竭的影响主要是参与促进心肌细胞肥大、心肌细胞死亡、凋亡以及心腔扩张等[23]。IL-6与其特异性受体结合，可以激活心肌细胞丰富的信号转导受体复合物，发挥负性肌力和细胞毒作用，引起左室结构和功能的损害，促进患者心功能及血流动力学的恶化，诱发或加重CHF的症状[24]。
2.2.3 白细胞介素-17 IL-17是一类来源于Th17细胞的促炎因子，能增加炎症引起的组织损伤，与炎症疾病的进展有关[25]。其损害心肌的主要机制包括：①与其他细胞因子协同作用，参与调节MMP的生成，促使心肌成纤维细胞胶原的产生增加，且组织中的IL-17可随着心功能的减低而逐渐升高[26-28];②激活心臟内皮细胞E-选择素（E-selectin）和心肌细胞CXC亚族ELR+趋化因子（CXCELR+），通过介导中性粒细胞—内皮细胞黏附以及中性粒细胞在心肌局部的浸润，从而加重心肌缺血再灌注损伤，最终导致CHF[16];③通过核因子κB（NF-κB）和MMP/基质金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）信号通路参与CHF病程中心脏重构的病理环节[29]。
3 淋巴细胞和细胞因子间的关联性
CHF发病机制较为复杂，有众多淋巴细胞与细胞因子参与其中，他们之间存在一定的关联性。主要的关联机制包括：①淋巴细胞与淋巴细胞。当CHF病程处于免疫反应活化阶段时，B淋巴细胞可以通过产生细胞因子影响T淋巴细胞应答而发挥调节机体免疫反应的作用[6]。有研究[3]发现，在心脏TNF-α过表达小鼠模型中，减少心脏浸润的Treg细胞数量可能会引起杀伤性T细胞等淋巴细胞的增加，从而引起室腔扩张，加重心室重构。②淋巴细胞与细胞因子。IL-6具有能促进B淋巴细胞生长分化以及辅助Th17细胞分化的效应[30]。当发生CHF时，IL-6和TGF-β能促使初始T细胞分化为Th17细胞[31]。IL-6也可能通过影响树突状细胞调节Treg细胞的免疫抑制作用[32]。③细胞因子与细胞因子。当CHF发生时，TNF-α可以诱导IL-6的生成和释放[27]。IL-17则通过激活神经髓鞘酯酶作用降低心肌细胞内钙水平，增强炎性细胞因子IL-6的活性[33]。
4 结语与展望
近年来，免疫因素逐渐成为CHF研究的热点。目前，国内外的研究方向主要集中于T淋巴细胞亚群、IL-6、TNF-α等淋巴细胞和细胞因子。然而，许多细胞因子对CHF影响机制仍不明确，深入研究与CHF相关的淋巴细胞与细胞因子，可以为临床诊断、治疗以及预后判断提供新的途径。
与此同时，运用中医药进行免疫调节具有一定的潜力。有学者[34]认为气虚与免疫低下类似，中医中的“气血”学说，包含了现代医学免疫系统中的诸多淋巴细胞和细胞因子。CHF患者各气均亏，主要表现为其在外在表之卫气不足。顾恪波等[35]指出，“卫气”与淋巴细胞、细胞因子、神经-内分泌-免疫网络系统工作机制具有相似性，卫气虚，卫外无力如同免疫能力降低，则使病邪屡屡进犯。然而，目前运用中医药调节免疫细胞以及细胞因子功能治疗CHF的实验研究尚少，随着研究的深入，通过中医药对免疫细胞与细胞因子进行干预治疗CHF不择为一种新的探索。
[参考文献]
[1] 中华医学会心血管病学分会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007， 35（12）：1076-1095.
[2] Sager HB，Hulsmans M，Lavine KJ，et al. Proliferation and Recruitment Contribute to Myocardial Macrophage Expansion in Chronic Heart Failure [J]. Circ Res，2016，119（7）：853-864.
[3] 顾文超，周晓慧，林芳，等.T细胞亚群在心室重构中的作用研究进展[J].中国比较医学杂志，2017，27（10）：85-88.
[4] 刘兆杰，杨娟，李文茜，等.慢性心力衰竭相关的炎性因子的探讨[J].心血管病学进展，2018，39（3）：388-391.
[5] Perera J，Huang H. The development and function of thymic B cells [J]. Cell Mol Life Sci，2015，72（14）：2657-2663.
[6] Fujihara C，Williams JA，Watanabe M，et al. T Cell-B Cell Thymic Cross-Talk： Maintenance and Function of Thymic B Cells Requires Cognate CD40-CD40 Ligand Interaction [J]. Immunol，2014，193（11）：5534-5544.
[7] Perera J，Meng L，Meng F，et al. Autoreactive thymic B cells are efficient antigen-presenting cells of cognate self-antigens for T cell negative selection [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（42）：17 011-17 016.
[8] 迟迪，孙勇，李阳，等.B淋巴细胞在心血管疾病中的作用[J].心血管康复医学杂志，2016，25（2）：213-216.
[9] 张辉，周晓慧，刘中民，等.生物学标志物在心力衰竭早期诊断中作用的研究进展[J].中国实验动物学报，2016，（1）：102-106.
[10] Meng X，Yang JM，Dong M，et al. Regulatory T cells in cardiovascular diseases [J]. Nat Rev Cardiol，2016，13（3）：167-179.
[11] Liu M，Xu LJ，Wu JX. Changes of circulating CD4（+）CD25（+）CD127（low） regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and its significance [J]. Genet Mol Res，2015，14（4）：15 930-15 936.
[12] Mukhopadhyay S，Varma S，Mohan Kumar HN，et al. Circulating level of regulatory T cells in rheumatic heart disease：An observational study [J]. Indian Heart J，2016，68（3）：342-348.
[13] 許宇辰，程蕾蕾.外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞水平与心血管病变的相关性[J].中国临床医学，2017， 24（4）：656-661.
[14] Liao YH，Xia N，Zhou SF，et al. Interleukin-17A contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating cardiomyocyte apoptosis and neutrophil infiltration [J]. J Am Coll Cardiol，2012，59（4）：420-429.
[15] Bansal SS，Ismahil MA，Goel M，et al. Activated T Lymphocytes are Essential Drivers of Pathological Remodeling in Ischemic Heart Failur [J]. Circ Heart Fail，2017， 10（3）：e003688.
[16] 江洪，马瑞松，李元红，等.白介素33激活P38-MAPK通路保护心肌缺血再灌注损伤[J].实用医学杂志，2015， 31（12）：1911-1914.
[17] Tan YH，Wang Q，She YJ，et al. Ketamine reduces LPS-induced HMGB1 via activation of the Nrf2/HO-1 pathway and NF-κB suppression [J]. J Trauma Acute Care Surg，2015，78（4）：784-792.
[18] Rodriguez AJ，Mousa A，Ebeling PR，et al. Effects of vitamin D supplementation on inflammatory markers in heart failure：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Sci Rep，2018，8（1）：1169.
[19] Hartupee J，Szalai GD，Wang W，et al. Impaired Protein Quality Control During Left Ventricular Remodeling in Mice With Cardiac Restricted Overexpression of Tumor Necrosis Factor [J]. Circ Heart Fail，2017，10（12）：e004252.
[20] 贵芳，彭文，赵琴，等.心力衰竭免疫学机制及治疗的研究进展[J].中国循环杂志，2015，30（2）：193-195.
[21] Mongirdien A，Kubilius R. Effect of physical training on indices of platelet aggregation and fibrinogen concentration in patients with chronic heart failure [J]. Med，2015，51（6）：343-350.
[22] Rodondi N，Marques VP，Butler J，et al. Markers of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease in older adults [J]. Am J Epidemiol，2010，171（5）：540-549.
[23] 熊彬，魏任雄，陈国方.慢性心力衰竭患者IL-6、slCAM-1的血浆表达及与BNP和心功能关系的相关性研究[J]. 中国卫生检验杂志，2013，23（14）：2951-2952.
[24] Ptaszynska KK，Szpakowicz A，Marcinkiewicz SM，et al. Interleukin-6 signaling in patients with chronic heart failure treated with cardiac resynchronization therapy [J]. Arch Med Sci，2017，13（5）：1069-1077.
[25] Kuwabara T，Ishikawa F，Kondo M，et al. The Role of IL-17 and Related Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases [J]. Med Inf，2017：3908061.
[26] Wang JH，Zhao L，Pan X，et al. Hypoxia-stimulated cardiac fibroblast production of IL-6 promotes myocardial fibrosis via the TGF-β1 signaling pathway [J]. Lab Invest，2016，96（9）：1035.
[27] Cai YH，Ma ZJ，Lu XY，et al. Study on the effect and mechanism of the dysfunction of CD4（+） T cells in the disease process of chronic cardiac failure [J]. Asian Pac J Trop Med，2016，9（7）：682-687.
[28] Gerardus PJ，Arslan F，Pasterkamp G，et al. Targeting danger-associated molecular patterns after myocardial infarction [J]. Expert Opin Ther Targets，2016，20（2）：223-239.
[29] Li Q，Wang YP，Yu F，et al. Peripheral Th17/Treg imbalance in patients with atherosclerotic cerebral infarction [J]. Int J Clin Exp Pathol，2013，6（6）：1015-1027.
[30] Sadhu S，Khaitan BK，Joshi B，et al. Reciprocity between Regulatory T Cells and Th17 Cells： Relevance to Polarized Immunity in Leprosy [J]. PLoS Negl Trop Dis，2016，10（1）：e0004338.
[31] Fontes JA，Rose NR，Cihakova D. The varying faces of IL-6： From cardiac protection to cardiac failure [J]. Cytokine，2015，74（1）：62-68.
[32] Eskandari V，Amirzargar AA，Mahmoudi MJ，et al. Gene expression and levels of IL-6 and TNFα in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure [J]. Ir J Med Sci，2018，187（2）：359-368.
[33] Li XF，Pan D，Zhang W L，et al. Association of NT-proBNP and interleukin-17 levels with heart failure in elderly patients [J]. Genet Mol Res，2016，15（2）：15 028 014.
[34] 關洪全，韩晓伟，梁洪志.试论中医“气血”学说中的免疫学思想[J].中医药导报，2008，14（1）：7-8，25.
[35] 顾恪波，孙桂芝.“卫气”与免疫相关性研究进展[J].江苏中医药，2012，44（3）：75-77.