[摘要] 目的 觀察ICU患者万古霉素血药浓度不达标的可能危险因素，优化临床治疗方案。 方法 回顾性分析2016年1月～2017年12月首都医科大学附属复兴医院重症医学科进行万古霉素血药浓度监测同时进行肌酐清除率、血流动力学监测的患者，选择用药剂量规范者入组，按照万古霉素血药浓度达标和不达标分为两组，血药浓度在10～20 μg/mL为达标组，血药浓度在0～<10 μg/mL为不达标组。采集入组患者的基本信息及体重指数（BMI）、血浆白蛋白、血肌酐、转氨酶、肌酐清除率、心排血量、万古霉素应用期间的正平衡等数据，进行单因素分析，Logistic回归分析，寻找万古霉素血药浓度不达标的可能影响因素。 结果 资料完整且用药规范的患者共55例，其中万古霉素血药浓度达标组28例，万古霉素血药浓度不达标组27例，BMI、肌酐清除率、心排血量、万古霉素应用期间正平衡两组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。Logistic分析结果显示，心排血量、万古霉素应用期间正平衡为ICU患者血药浓度不达标的影响因素（P < 0.05）。 结论 心排血量、万古霉素应用期间正平衡均为ICU患者血药浓度不达标的影响因素。
[关键词] 重症医学科；万古霉素；血药浓度；影响因素
[中图分类号] R969.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（c）-0110-04
Analysis of related factors of Vancomycin concentration not up to standard in ICU
YIN Yanyan1 ZHU Jing2 JIANG Li3▲
1.Urinary and Metabolic Center， Beijing Rehabilitation Hospital of Capital Medical University， Beijing 100144， China； 2.Department of Pneumology， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038， China； 3.Department of Critical Care Medicine， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038， China
[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of Vancomycin concentration not up to standard， optimize clinical use. Methods From January 2016 to December 2017， in Department of Critical Care Medicine， Fu Xing Hospital， Capital Medical University， the patients who received monitoring of Vancomycin blood concentration， and got creatinine clearance rate examination， hemodynamic monitoring at same time were retrospectivlye analyzed， the patients with drug dose up to standard were selected， according to Vancomycin concentration wheather up to standard or not， they were divided into two groups， blood concentration 10-20 μg/mL was as up to standard group， blood concentration 0～<10 μg/mL as not up to standard group. The basic information， plasma albumin， alanine aminotransferase， creatinine clearance rate （CCr）， body mass index （BMI）， and liquid balance during using Vancomycin were collected， single factor analysis and Logistic regression analysis were used to find out the factors influencing the serum concentration of Vancomycin. Results There were 55 patients with drug dose up to standard and whole clinical data， 28 cases were in blood concentration up to standard group， 27 cases were in blood concentration not up to standard group， BMI， CCr， CO， liquid balance in two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）， Logistic regression analysis result showed that CO， liquid balance during using Vancomycin were influence factors of blood concentration not blood concentration of patients in ICU （P < 0.05）. Conclusion The level of CO， liquid balance during using Vancomycin are the factors influencing the serum concentration of vancomyc influence factors of blood concentration not blood concentration of patients in ICU.
[Key words] ICU； Vancomycin； Blood drug concentration； Influence factor
万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗生素， 已广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他革兰阳性菌感染，由于危重症患者的MASA感染的发生率较高，所以万古霉素在重症医学科的应用较为普遍。虽然已经出台的万古霉素临床应用剂量中国专家共识为临床合理用药提供了参考[1]，但是笔者在临床工作中发现按照用药参考或者说明书推荐的用药剂量，仍有部分患者血药浓度不达标，同时考虑到较高的万古霉素血清浓度可提高MRSA感染的治愈率[2]，血清谷浓度≥15 mg/L患者生存率增加2.5倍，血清谷浓度越低，患者病死率越高，原因可能与其未达到治疗效果有关[3-5]，本文旨在观察万古霉素血药浓度不达标的影响因素，为临床工作者提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2016年1月～2017年12月首都醫科大学附属复兴医院（以下简称“我院”）重症医学科接受万古霉素血药浓度监测同时有血流动力学监测的患者，资料完整患者和/或家属同意入组的患者。本研究经医院医学伦理委员会批准。
1.2 药品与仪器
注射用盐酸万古霉素（规格：0.5 g/瓶，美国礼来公司或浙江医药股份有限公司新昌制药厂）。ARCHITECT i1000免疫分析仪、雅培i1000药物浓度监测盒。
1.3 方法
收集资料包括患者一般情况（姓名、性别、年龄、体重指数），入院主要诊断、用药剂量、万古霉素血药浓度、肾功能情况、肝功能、血浆白蛋白、血流动力学监测结果等。用ARCHITECT i1000免疫分析仪检测法测定万古霉素血药浓度。测定方法标准曲线范围为0～100 μg /mL。我院设定的万古霉素血药浓度有效治疗范围为10～20 μg/mL。本试验血药浓度均为药谷浓度（采用非抗凝采血管，外周静脉取血5 mL，采样时问为给药前0.5 h）。
1.4 统计学方法
采用统计软件SPSS 23.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两个独立样本t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。两组间有统计学意义的指标对是否达标这个二分类变量进行Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入55例患者，男31例，女24例，年龄25～93岁，平均（67.1±3.91）岁，中位年龄67岁，60岁的老年患者36例，占65%。感染部位：单纯肺部感染28例，肺部合并腹腔、血流等其他感染12例，导管相关性血流感染6例，腹腔感染5例，皮肤软组织感染1例，颅内感染2例，脓毒症（感染部位不明确）1例。
2.2 用法用量及疗程
入组所有患者按照相关共识或万古霉素说明书推荐的用法用量，最大日剂量3 g，最大单次剂量1 g，给药频次以q 12 h为主，个别患者q 8 h。给药时间3～20 d，平均（14.68±5.38）d。
2.3 血药浓度监测情况
55例患者血药浓度19.63～2.64 mg/L，平均（11.74±4.81）mg/L。在推荐的治疗浓度范围（10～20 mg/L）内有28例（50.91%），即万古霉素血药浓度达标组28例，万古霉素血药浓度不达标组27例。
2.4 单因素分析
万古霉素血药浓度达标组与万古霉素血药浓度不达标组BMI、肌酐清除率、心排血量（CO）、万古霉素应用期间正平衡比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.5 Logistic回归分析
以BMI、CCr、平衡、CO为自变量，血药浓度不达标组为1，血药浓度达标组为0，作为因变量进行Logistic分析，结果详见表2。结果显示：回归方程中有统计学意义的为正平衡和CO，二者为万古霉素不达标的危险因素（OR = 1.001、0.122，P = 0.043、0.001），回归方程为：P =。
3 讨论
万古霉素是从东方链霉菌培养液中提取的杀菌性三环糖肽类抗感染药物，主要作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成，是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等所致重症感染的首选抗菌药物；是各大权威指南收入的用于治疗MASA感染的一线用药[6]，是重症监护病房应用频率较高的药物[7]。但是由于万古霉素的肾毒性，同时重症患者通常伴有重症感染、严重低心排血量、多种药物应用等肾损伤的危险因素，临床工作者在应用过程中存在较多顾忌，所以存在较普遍的万古霉素血药浓度不达标现象，血药浓度不达标对临床感染控制率产生直接影响[8]；同时将增加细菌对万古霉素的耐药概率，所以近年来研究发现万古霉素的MIC值在逐渐上升。针对这一现象，学界修改了新的药物治疗达标标准，目前的建议认为在抗感染的治疗过程中，不仅需要限制万古霉素的峰浓度[9]，而且需要同时维持万古霉素的谷浓度在10～20 mg/L，治疗MRSA引起的复杂感染如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎时，万古霉素血药谷浓度应维持在15～20 mg/L[10]。
本研究发现按照专家共识推荐剂量用药仍然存在血药浓度不达标现象，我院ICU 2016～2017年度万古霉素血药浓度不达标者同时有血流动力学监测患者27例，与同期万古霉血药浓度素达标的28例患者进行比较，两组之间的性别比例、年龄、血浆白蛋白ALB、转氨酶ALT、血浆肌酐Cr在两组之间均差异无统计学意义（P > 0.05），药代动力学相关研究表明[11]，万古霉素的药代动力学参数在重症患者体内代谢差异存在统计学意义。重症患者常因各种因素导致不同程度的血白蛋白水平低下，有研究表明，万古霉素血药浓度达标组血浆白蛋白水平是明显高于不达标组的[8]，本研究两组之间的P值为0.061，也是达标组的白蛋白水平高于未达标组。本研究发现，血药浓度不达标组BMI大，CCr高，万古霉素应用期间的液体静平衡大，CO明显高于血药浓度达标组。由于本研究的数据采集涉及血流动力学监测，故患者总例数有限，导致在做回归分析时不能将所有指标均带入Logistic回归方程，只在两组有显著性差异的指标带入，得出回归方程，心排血量和万古霉素应用期间的正平衡在方程中有统计学意义，CCr的P值为0.072，根据数据分布趋势考虑扩大样本量可能会得出阳性指标。邱志宏等[12]进行的一项纳入303例患者的前瞻性实验，采用多重回归分析揭示 CCr是显示个体万古霉素清除率差异的最强因素。梁培等[13]研究表明高肌酐清除率与万古霉素血药浓度的相关性有显著意义。上述作者的研究结果跟本研究方向一致，本研究亦发现在达标组和不达标组的CCr有显著性差异，但Logistic回归未得出阳性结果，原因是样本量较小，再者是带入方程的4个观察指标，相比CO和应用万古霉素期间的正平衡CCr的差异相对较小，如果样本量继续足够大带入更多的观察指标，可能CCr也能得出阳性结果。
已有研究[14]表明肥胖、烧伤患者通常显示出较高的万古霉素清除率，正如本研究两组间比较BMI在两组差异有统计学意义（P < 0.05），相比较CO和正平衡略差，故带入方程，BMI差异无统计学意义（P > 0.05）；烧伤的患者正如本研究的高心排的一类患者。当重症患者出现低血压时，标准治疗方案通常采用补液治疗，如低血压持续，则须改用血管加压药，此时患者的心脏指数除既往心脏病史者均大于正常值[15-16]。无明显的器官功能障碍的患者常因出现肾血流灌注的增加而引起 CCr 及水溶性抗生素清除率升高[17-18]。万古霉素血药浓度不达标者普遍存在高代谢症状，故在临床工作中如果遇到既往无心脏病的患者，如果在感染性休克有明显高代谢症状时，需要密切监测万古霉素血药浓度，万古霉素血药谷浓度是指导剂量调整最关键和最实用的方法，应在第5次給药前测定万古霉素血药浓度[11]，根据情况必要时增加万古霉素应用计量[19]。当然特定部位的感染，可以探讨新的给药途径，比如颅内MASA感染，万古霉素鞘内注射证明脑脊液药物浓度可达到数倍于最小抑菌浓度的药物浓度，从而达到治疗目标，减少用药总量[20]。除此之外切忌万古霉素血药浓度不达标导致感染不能控制，延误治疗时机，诱导耐药菌出现。
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（收稿日期：2018-04-17 本文编辑：苏 畅）