作者单位：276000 山东医学高等专科学校
通讯作者：尹华伟
【关键词】 抗肿瘤药物； 综述
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。
近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。
1 新生血管生成抑制剂
新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。
体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关 （angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2 mm，主要依靠弥散在细胞周围的氧和营养物质生存；血管期的特点是局部有大量新血管形成，肿瘤呈指数性生长并向周围组织浸润。血管形成的过程受开关控制，血管形成促进因子和抑制因子的平衡改变可以激活开关。当血管形成促进因子浓度下调或抑制因子浓度上调，开关处于关闭状态；反之，开关处于开放状态导致血管形成。在血管期新血管的形成还可分为两个时相：活化相和决定相［4］。活化相包括基底膜的降解、内皮细胞迁徙和侵入邻近细胞外基质、内皮细胞的增殖、毛细血管的形成；决定相包括新形成的微血管的成熟和稳定、内皮细胞增殖的抑制。值得注意的是肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成［5］极为相似，并没有发现新的特异性物质，只是过程中缺乏严格的调控。在过去的20年里超过20种生长因子及促血管生成活性物质和数十种抗血管生成物质被发现［6］。
肿瘤血管形成受许多因素的调节，其中比较重要的调节因素是血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及它们的受体。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖，促进血管形成，也能促进肿瘤细胞的转移。因此，VEGF及其受体就成了肿瘤治疗的理想靶点。bFGF由肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎症细胞分泌，是一种作用广泛的细胞因子，其最显著的作用是促进细胞分裂，同时诱导血管的生成，因此，bFGF在肿瘤的发生发展、促进损伤组织修复等方面受到关注。
人们正致力于研究和开发能破坏或抑制血管生成，有效阻止生长和转移的药物，这类药物成为TA抑制剂，是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。TA抑制剂治疗具有许多优势：（1）肿瘤发生时，血管形成已被启动，故有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故用药剂量小、疗效高、不良反应小；（3）内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有20余种TA抑制剂分别进入Ⅰ至Ⅲ期临床试验。
张前等通过鸡胚尿囊膜血管实验及RT-PCR实验，得出羟基红花黄色素A能显著抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生成（P<0.01），其作用机制之一是通过抑制VEGF、bFGF及VEGFR（flt1）的mRNA表达来实现的（P<0.05）。并首次将提取出的羟基红花黄色素A用于人脐静脉内皮细胞及肿瘤细胞中，观察其对肿瘤细胞上清液刺激下内皮细胞增殖的抑制作用，初步探索其抑制新生血管的作用机理。通过实验得出结论：从活血化瘀中药红花中提取出的羟基红花黄色素A能抑制正常及肿瘤条件培养液刺激下内皮细胞的生长，且与浓度成反比。
2 影响肿瘤细胞表面MHC表达的药物
20世纪40年代，科学家们通过近交系小鼠之间皮肤移植物的排斥现象发现了组织相容性复合物（major histocompatibility complex,MHC），这种复合物是位于哺乳动物某一染色体上一组紧密连锁的基因群，分为经典的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中，MHCⅠ类和MHCⅡ类基因表达的产物，称为MHC分子或MHC抗原，具有参与抗原提呈的功能，与T细胞的激活与分化有关，并在调节特异性的免疫应答中起一定的作用。
MHC为一组编码细胞表面蛋白分子或抗原的基因组，它们分别编码和产生与免疫应答及免疫识别有关的蛋白分子。机体对外来的免疫应答中，T细胞只有在识别了抗原提呈细胞上的MHC基因编码抗原后，才能识别外来抗原产生免疫应答。另一方面，在杀伤肿瘤细胞或病毒感染的细胞时，必须识别细胞表面的MHCⅠ类抗原分子后才能发挥杀伤作用，因此，MHC限制作用在肿瘤免疫中具有重要的地位。MHCⅠ类抗原存在于所有有核细胞表面，在介导MHC限制性的杀伤体内突变细胞、发挥免疫监督的功能中具有重要作用。由于肿瘤细胞MHCⅠ类抗原的表达很低，或其MHCⅠ类抗原的表达系统被关闭，肿瘤细胞可以借此来逃避机体免疫监督作用。
Hammeling做了一系列更加精细、更加严格的动物实验，用接种肿瘤细胞和基因转换的方法证实了小鼠MHCⅠ类抗原即H-2K特别是H-2KK抗原的表达减弱在肿瘤生长和转移中所起的重要作用。研究还发现，许多人类或其他哺乳动物的肿瘤或肿瘤细胞株存在着MHCⅠ类抗原表达缺失或表达量降低的现象，MHCⅠ类分子的异常变化可能使T细胞不识别肿瘤细胞而对肿瘤细胞发起进攻，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸。这已成为国内外肿瘤免疫方面研究的热点之一。
因而重新使肿瘤细胞再表达内源性MHCⅠ类抗原，或将外源同种MHC基因转移至肿瘤细胞中，使其高表达MHCⅠ类抗原的方法可激活机体的肿瘤排斥反应，促进机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和应答，有效激活机体抗肿瘤免疫反应。大量研究表明，将同种MHCⅠ类基因导入肿瘤细胞后，肿瘤细胞表达较高的MHCⅠ类抗原，其体内的生物学特性均有很大改变。
3 抗癌中草药
合成药物在治疗中易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。利用现代科学技术揭示中草药的作用机制是中药现代化、科学化、国际化的必然要求，也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点［7］。（1）实验研究表明，许多中药能减少染色体畸变、SCE（姊妹染色单体交换）和微核的发生率，有抗突变作用，可用于肿瘤的预防和治疗。（2）还有一些中药是通过细胞毒作用，即损伤肿瘤的DNA而发挥效力的。药理实验证实，莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的破坏作用，冬凌草甲素、乙素以及大黄、人参、茯苓等均具有良好的损伤DNA而有抗白血病的作用。（3）另外有抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化的中药，如：淫羊藿甙对HL60细胞有诱导分化作用，其机制可能与升高细胞内cAMP/cGMP比值有关；丹参酮对人宫颈癌细胞株ME180具有较好的诱导分化作用，与维甲酸作用相仿；大蒜素对两类增殖周期相差较大的细胞株-人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR8348的增值均有抑制作用，使通过S期的细胞阻留于G2M期。其它如人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分S86109等均有此作用。（4）此外，许多中药有良好的免疫增强作用，如健脾益肾冲剂、茯苓多糖、丹参、莪术、白术等［8］。
在肿瘤治疗中，常用的中医治疗法则有：活血化瘀法、清热解毒法、扶正培本法、软坚散结法、利湿逐水法等，尤其前三种疗法最常用，而活血化瘀法可贯穿治疗的始终。运用活血化瘀药物治疗各类肿瘤的研究已有多年，从微循环角度阐明其机理的报道也有很多。中医理论认为“气滞血瘀”是肿瘤形成的主要原因之一，“血瘀证”为肿瘤的基本类型，而“血瘀证”又与微循环的关系密切。长期的临床实践也证明，运用活血化瘀药治疗各种肿瘤效果显著。现代研究也证明肿瘤患者的血液流变学表现为高凝、高粘状态，并有外周微循环障碍。许多活血化瘀药如红花、川穹、益母草、赤芍、莪术、丹参、姜黄、苏木、鸡血藤等可使血液流变学参数趋向于正常，抑制血小板聚集，促进纤维蛋白溶解，改善微循环，进而有利于抑制肿瘤细胞的转移。
4 分化诱导剂
1972年Kerr等首次提出了细胞凋亡的概念。细胞凋亡（apoptosis）或程序化细胞死亡（programmed cell death,PCD）是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定由基因控制的细胞主动死亡过程［9］。近年的研究证实凋亡与肿瘤的发生、发展、消退等存在着密切的关系。部分学者认为肿瘤是由于细胞的增殖和凋亡失调所引起，诱导肿瘤细胞产生凋亡有可能成为治疗肿瘤的一种手段。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂［10］。肿瘤坏死因子（TNF）是主要药物之一。目前越来越多的抗肿瘤药物被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，对于凋亡相关的基因的研究也成为抗肿瘤药物研究领域的一个热点，相应的基因治疗也成为分化诱导的重要手段。
5 端粒酶抑制剂
端粒酶是一种RNA聚合酶，能以本身RNA为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TTAGGG的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需［11］。抑制端粒酶的活力将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖。因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药。
6 以细胞信号转导通路中受体为靶点的抗肿瘤药物
细胞的活性受外部信号调控，外部细胞信号转导到细胞内引起一系列反应，这一过程称为信号转导。肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号转导通路中某一个环节异常密切相关［12］，在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的［13］。细胞信号转导异常将导致恶性肿瘤快速增值，无限制生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲，可以从根本上防治恶性肿瘤，成为抗癌药物的研究热点之一［14］。这类药物中最活跃、进展较快的药物有蛋白酪氨酸激酶抑制、法尼基转氨酶抑制剂等。目前蛋白酪氨酸激酶抑制主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。
7 反义药物
反义寡核苷酸（AS-ODN）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动DNA化学合成技术的出现，AS-ODN的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物研究较早，迄今为止已有十几种AS-ODN试用于临床。选择的反义靶点主要包括：（1）癌基因类：c-myc，c-myb，bcl-2，N-Ras，K-Ras，H-Ras，c-jun，c-fos，cdc-2和c-mos等［15］；（2）宿主基因类：多药耐药基因、cyclin、前胸腺素、T细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶C等；（3）细胞因子类：IL-2、IL-1α、IL-1β等；（4）病毒类：人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒等；（5）抑癌基因类：p53等。AS-ODN作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗，是目前最有可能应用于临床的基因疗法，但尚有许多问题亟待解决并进行充分评价，如：（1）提高AS-ODN在体内和细胞内的稳定性；（2）增强AS-ODN导入靶细胞的能力和效率；（3）作为药物必须合成足够量，并要降低成本；（4）研究AS-ODN体内代谢专一性分布情况；（5）AS-ODN的专一性效能和非专一性作用的意义；（6）AS-ODN的作用机制；（7）AS-ODN及其代谢物的安全性、不良反应，尤其是长期毒性；（8）AS-ODN作为药物在管理中的特殊问题。
8 导向治疗剂
目前治疗恶性肿瘤的手段主要是抗肿瘤药物的联合化、放疗和手术。尽管其作用无可置疑但存在严重缺陷，即杀伤恶性细胞的同时对正常细胞也不加选择地造成严重损害。而导向治疗剂免疫毒素稳定性强、渗透性好［16］，具有较好的肿瘤细胞导向特异性，且制备简单易行，可短期内大量制备，有很好的选择性结合与杀伤肿瘤细胞的作用，显示出较明显的临床应用前景。
9 基因治疗
关于癌变机理存在多种学说，较著名的为体细胞多次突变理论。该理论认为，机体细胞癌变至少需要经过两次以上的基因突变。当与肿瘤发生相关的基因（例如：DNA修复基因、原癌基因、抑癌基因、转移抑制基因）发生点突变、扩增、易位、重排、缺失，或者过表达等某种变异后，原癌基因活化成癌基因，抑癌基因则失活甚至转变为癌基因（例如突变型p53基因）［17］。随着分子肿瘤学的发展，使肿瘤本质正在阐明，同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用，针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其中包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。目前研究的最深入最广泛的是p53基因治疗，一项Ⅰ期临床试验表明，局部注射携带p53的腺病毒，可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。这个实验结果为人类根治肿瘤带来了希望。
10 讨论
对传统细胞毒药物进行抗血管作用的重新研究正体现了医务工作者对自身和旧有的治疗手段的重新审视，每一次旧观念的突破都将带来临床治疗理念的革新、治疗手段的进步。纵观整个肿瘤化疗的历史：从单一化疗、辅助化疗，到新辅助化疗，再到当前多方位、多靶点的综合治疗，莫不如是。
几十年来，人类一直在抗肿瘤药物领域不停的探索着，但肿瘤发生机制的差异性、复杂性，使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗结果。近几年来，随着科学技术的迅猛发展，尤其是伴随着对肿瘤发生机制的研究，人们在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索，如血管生成抑制剂、端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入。虽然目前均属于研究初始阶段，但毕竟为人类最终战胜肿瘤开辟了新的思路，标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。
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（收稿日期：2011-07-25）
（本文编辑：陈丹云）