[摘要] 目的 探讨添加自由基清除剂依达拉奉治疗帕金森病（PD）患者剂末现象的疗效和安全性。 方法 将42例伴剂末现象的PD患者（Hoehn&Yahr分级2～4 级），应用依达拉奉注射液30 mg加入生理盐水100 mL中静脉滴注，每天2次，连续2周，观察12周。根据患者日记记录的“开”、“关”期时间、帕金森病统一评分量表（Unified Parkinson"s disease rating scale Ⅲ，UPDRSⅢ）评分和研究者总体评估变化量表进行评估。 结果 依达拉奉治疗虽然未能降低患者UPDRS Ⅲ评分，但在开始第2～12周能显著延长“开”期时间、缩短“关”期时间，研究者主观感觉66.7%的患者病情好转，治疗过程中主要出现轻度恶心、食欲下降（2例，4.7%）、谷丙转氨酶轻度升高（2例，4.7%）等不良反应。 结论 添加依达拉奉治疗伴有剂末现象的PD患者安全、有效。
[关键词] 帕金森病；依达拉奉；帕金森病统一评分量表；Hoehn&Yahr分级
[中图分类号] R742.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）10-0109-04
Clinical study of edaravone in the treatment of motor fluctuations in Parkinson"s disease
YE Hua YANG Xiaokai WANG Yaoguang JIN Zheru
Department of Neurology， Parkinson’s Disease Diagnosis and Treatment Center， People’s Hospital of Wenzhou City in Zhejiang Province， Wenzhou 325000， China
[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of edaravone which is a free radical scavenger on the end-of-dose phenomenon in the treatment of Parkinson’s disease（PD） patients. Methods Forty-two PD patients with end-of-dose phenomenon （Hoehn&Yahr grade 2 to 4） were treated with 30 mg edaravone in 100 mL saline intravenously twice daily for 2 weeks in the prospective controlled study. Then the patients were observed for the following 12 weeks. Patients’ diary of "open"， "off" time， UPDRS Ⅲ scores， and overall assessment scale changes were recorded. Results The "open" time in edaravone treatment group was significantly prolonged and the "off" time was shortened between the 2 nd and twelfth weeks. 66.7% of the patient’s condition was improved for the researcher’s subjective feeling， although the treatment couldn’t reduce the UPDRS Ⅲ scores. Mild nausea and loss of appetite（2 cases， 4.7%）， mild elevating glutamic pyruvic transaminase（2 cases， 4.7%） were observed during the treatment. Conclusion It’s safe and effective to add edaravone in treatment of PD patients with end-of-dose phenomenon.
[Key words] Parkinson"s disease； Edaravone； Unified Parkinson"s disease rating scale； Hoehn&Yahr classification
左旋多巴雖然被科学界认为是治疗帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的有效多巴胺能药物，但随着左旋多巴“蜜月期”的过去和PD疾病的进展，包括剂末现象（维持疗效时间缩短）、起效延迟、“开-关”现象、异动症等并发症经常出现，并导致应产生预期疗效的左旋多巴剂量不能发挥等同的作用[1-3]。因此，我们必须在左旋多巴治疗的基础上，寻求联合他药进行优化组合，以期改善左旋多巴的疗效。作为一种强效的羟自由基清除剂及抗氧化剂，依达拉奉（edaravone）已被发现能够改善早期PD患者症状并且延缓病情发展[4，5]。本研究以自身对照开放试验模式探讨左旋多巴联合应用药物依达拉奉对PD患者剂末现象的治疗作用，为该方面的研究提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年 7月～2014年6月期间在温州市人民医院确诊的42例伴有剂末现象的原发性PD患者纳入本研究。其中男27例，女15例，年龄30～79岁，平均（66.00±9.45）岁，患者病程2～13年，平均（7.47±2.14）年；“开”期平均时间（6.55±2.22）h，“关”期平均时间（7.86±2.91）h；“开”期评定：Hoehn&Yahr分级2～4 级，平均（2.69±0.42）级；UPDRSⅢ平均（43.83±11.34）分；所有患者左旋多巴使用至少6个月，每日至少服用3次；剂末现象主观、客观表现超过1个月，少于2年；基线清醒“关期”大于2 h/d（晨僵不计）；患者与照料者能正确书写家庭日记。所有患者或家属均签署知情同意书。
1.2 诊断标准
入选标准：参照英国脑库[6]（UKPDS）关于原发性PD的临床诊断标准：（1）运动量减少；（2）符合以下至少1项：①肌肉强直；②姿势不稳；③静止性震颤；（3）符合以下至少3项：①单侧起病；②逐渐进展；③发病后多为持续性不对称性受累；④静止性震颤；⑤左旋多巴治疗起初有效。
排除标准：各种继发性帕金森综合征（包括药源性、血管性、肿瘤性、中毒性、外伤性、脑积水等）及帕金森叠加综合征；曾经接受手术或γ刀治疗的原发性PD患者；合并精神分裂症或其他重症精神病者；存在严重心、肝、肺、肾等脏器器质性损害者；存在较为严重的剂量高峰异动症的患者；存在神经安定剂恶性综合征（NMS）和（或）非创伤性横纹肌溶解症病史者；不能按照研究者指导在临床试验过程中填写家庭日记患者；基线随访1个月内使用过本临床试验药物或其他相关的氧自由基清除剂者；基线随访前1个月内合并使用以下药物者，包括神经安定剂、MAO抑制剂、抗胆碱能药物、抗多巴胺活性药物以及其他可能引起锥体外系不良反应的其他药物；有服用毒品史或药物滥用史者；妊娠期或哺乳期妇女；高龄患者（≥80岁）。
1.3 方法
完成基线评估后，所有研究对象予以静脉滴注依达拉奉（商品名：必存，南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280，5 mL∶10 mg/支）30 mg，2次/d，连续使用14 d。
在治疗过程中，避免使用以下可能影响治疗效果的药物，包括尼莫地平、谷胱甘肽、别嘌呤醇、脑复康、维生素E、大剂量维生素C（>3 g）、维生素A、甘露醇、胞二磷胆碱等。
基础药物（多巴制剂、受体激动剂）剂量和使用方法从入组至治疗第2周均维持不变，此后根据评分调整多巴制剂药量。
1.4 疗效评定
根据从基线到临床试验结束过程中患者日记的记录，分析“开”期时间在整个清醒状态过程中的变化，共记录4次（分别为依达拉奉治疗前和治疗开始第2、4、12周），每次随访前连续记录3 d，清醒时每半小时记录1次，取其平均值。帕金森病统一评分量表（Unified Parkinson"s disease rating scale Ⅲ，UPDRSⅢ）评分的变化：分别于治疗前以及治疗第2、4、12周进行UPDRS Ⅲ评分。当患者自觉处于“开”期（早晨8：30～10：30之间）进行评分，为确保评分的可靠性，由同一个研究者对每一个患者在整个临床试验过程中的同一时间点进行评分。“关”期时间的变化：根据患者的记录，分析除晨僵外的清醒状态过程中“关”期时间的变化，共记录4次（分别为依达拉奉治疗前和治疗开始第2、4、12周），每次随访前连续记录3 d，清醒时每半小时记录1次，取其平均值。剂末现象有改善患者的百分数：分别在依达拉奉治疗治疗开始第2、4、12周评估，患者和研究者分别记录。
1.5 安全性评价
主要包括监测和记录不良、严重不良事件，随访时记录患者的生命体征以及相关的实验室检查。实验室检查项目主要包括血常规指标，肝、肾功能情况及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）指标。在实施治疗之前未绝经或绝经后少于2年的育龄妇女均需要进行尿妊娠试验。
1.6 统计学方法
所有临床数据均以SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较
42例患者UPDRS Ⅲ在每个观察时间点（治疗开始第2、4和12周）与治疗前比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 清醒状态下的“开”、“关”期时间变化
联合依达拉奉治疗后平均每天“开”的时间在每个观察时间点（治疗开始第2、4和12周）与治疗前比较均显著性延长（t=4.1565、3.7388、3.2864，P<0.01）；平均每天“关”时间在每个观察时间点（治疗开始第2、4和12周）与治疗前比较均显著性缩短（t=3.0462、3.3854、3.1453，P<0.01）
2.3不同观察点自我及研究者病情变化评估结果
以研究者总体评估变化量表评价剂末效应的改善情况，治疗开始第2周患者自我评价总改善率明显高于研究者整体评价（χ2=5.1429，P<0.05）。治疗开始第4、12周两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）
2.4 安全性评价
对接受依达拉奉治疗的42例患者肝肾功能的相关指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）及弥散性血管内凝血的相关指标血小板（PLT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶原时间（PT）进行测定，临床研究期间共出现轻度恶心、食欲下降2例（4.7%），谷氨酸氨基转移酶轻度升高2例（4.7%），无其他不良反应，见表3、4。
3讨论
目前，对于PD的病因尚不明确，但经过多学科知识和研究手段的不断发展与更新，对PD发病机制的研究已取得了阶段性的成果[7]。已有研究证实，PD是一种由多因素（遗传因素、年龄老化、环境因素等）、多基因相互协同而产生的复杂性疾病[8，9]。研究证明，在PD發病的众多环节中，氧自由基均起到重要作用， 而由其形成过程中会导致DA的自身氧化，则是导致病情持续进展的重要原因[10，11]。在左旋多巴治疗PD的后期，左旋多巴治疗导致症状波动的可能原因有：①纹状体中存在大量的多巴胺能神经，当其末梢储存外源性多巴胺的能力逐渐降低，左旋多巴的血浆半衰期和生物利用度对症状的控制能力逐渐增强[12-13]。药动学研究显示，血浆左旋多巴浓度的峰值直接与临床上“开”期相对应，而谷值则与“关”期相关联[14]，使用单剂左旋多巴治疗PD的时侯，药物的血浆半衰期仅有1.5 h[15]，这也是出现剂末效应的原因。因此，有学者研究COMT抑制剂增加外周左旋多巴进入脑内的途径。②PD的症状波动常由于多巴胺（DA）氧化应激产物的蓄积引起，进而出现病情恶化[16]。因此，也使抗氧化治疗成为近年PD治疗的研究热点，寻找选择性的抗氧化剂成为继开发影响多巴胺代谢途径新药外另一值得探索的新方向[17]。
依达拉奉（edaravone）作为一种强效的羟自由基清除剂、抗氧化剂，其主要成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。其在清除羟基的同时，还能消除由铁离子引起的氧化应激效应，并抑制脂质过氧化反应，从而达到减轻脑内由花生四烯酸所引起的脑水肿[18-25]；同时，依达拉奉还能防止氧化性细胞损害，该损伤是由花生四烯酸的代谢中间体脂质过氧化物15-HPETE导致的。我们已经发现依达拉奉能够改善早期PD患者症状并且延缓病情发展[9，10]。
本临床试验证明，联合依达拉奉治疗之后，与基线相比，伴有“开-关”现象的PD患者在相应的观察时点（2、4、12周）每天“开”期时间均有不同程度的延长，而“关”期则均有相应的缩短。依达拉奉治疗开始各个观察点运动功能未见明显改善，UPDRSⅢ得分与基线比较无下降。在对自我病情变化的临床症状评价中，均有部分患者评价结果有效。治疗开始第2周患者自我评价明显高于研究者整体评价，总改善率高达85.7%，这种情况可能与PD患者的心理因素有关。治疗开始第12周患者自我评价和研究者整体评价的改善率仍处较高水平，分别为64.3%和66.7%，大部分患者仍然感到治疗开始后其症状有所改善。
依达拉奉耐受性好，本研究期间没有患者因不良反应而停药。42例伴有剂末现象的PD患者接受依达拉奉治疗期间出现轻度恶心、食欲下降2例（4.7%），谷氨酸氨基转移酶轻度升高2例（4.7%），经对症处理均能好转。常见的副作用如血小板下降和DIC等均未出现。
综上所述，本实验发现对伴有剂末现象的PD患者联合依达拉奉治疗一疗程，能够有效改善PD患者症状波动，同时安全无严重不良反应。
[参考文献]
[1]Bahat-Stroomza M，Gilgun-Sherki Y，Often D，et al. Thiol antioxidant that crosses the blood brain barrier protects dopaminergic neurons in experimental models of Parkinson"s disease[J]. Eur J Neurosci，2005，21（3）：637-646.
[2]张丙天，缪茂军，陈小武，等. 长时程增强与左旋多巴诱导的异动症发病关系研究进展[J]. 临床神经病学杂志，2016，29（5）：387-389.
[3]王强，张旺明. 脑深部刺激术治疗帕金森病异动症的疗效与机制研究[J]. 中国微侵袭神经外科杂志，2016，21（1）： 42-45.
[4]吴冠会，包仕尧，罗蔚峰，等. 依达拉奉对帕金森病大鼠多巴胺转运体保护作用的研究[J]. 临床神经病学杂志，2006，19（4）：296-298.
[5]叶华，郭蕾，范录平，等. 联合依达拉奉治疗帕金森病的临床观察[J]. 中国医院药学杂志，2010，30（23）：1998-2002.
[6]Hughes AJ，Daniel SE，Kilford L，et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease：A clinico-pathological study in 100 cases[J]. Neurol Neurosurg Psychiatry，1992，55（3）：181-184.
[7]安婷，王丹，陈琛，等. 惊恐障碍病因及诊治研究进展[J].国际精神病学杂志，2015，（5）：68-73.
[8]Tanaka M. Pharmacological and clinical profile of the free radical scavenger Edaravone as a neuroprotective agent[J]. Folia Pharmacologica Japonica，2002，119（5）：301-308.
[9]鄧婕，李怡芳，栗原博，等. 线粒体损伤与修复在帕金森病中的作用[J]. 中国药理学通报，2015，（7）：906-910.
[10]Hayashi T，Mori T，Sohmiya K，et al. Efficacy of edaravone，a free radical scavenger，on left ventricular function and structure in diabetes mellitus[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2003，41（6）：923-929.
[11]卢芳，井月娥，任燕冬，等. 钩藤提取物对MPTP诱导帕金森病模型小鼠神经元的影响[J]. 中国中医药信息杂志，2016，23（4）：57-60.
[12]谢成龙，章素芳，刘振国. 糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）在左旋多巴诱发偏侧帕金森大鼠异动症发生机制的研究[C]. 中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编，2015：920-921.
[13]谷智明. 立体定向核团毁损术治疗帕金森病的疗效观察[J]. 临床和实验医学杂志，2017，16（4）：350-352.
[14]Mishima S，Ohta S. A synthesized radical scavenger， Edaravone ameliorates pulmonary endothelial permeability increase induced by acute oxidative stress[J]. Crit Care Med， 2004，32（Supp l）：S122.
[15]丁宏岩， 董强. 自由基清除剂依达拉奉对脑缺血的治疗作用[J]. 国外医学（脑血管疾病分册），2004，12（7）： 491-493.
[16]任燕冬，井月娥，张淑香，等. 拜颤停复方对帕金森病小鼠模型氧化应激反应的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2015（22）：154-157.
[17]潘峰. 姜黄素对鱼藤酮损伤的多巴胺能神经元的保护作用[J]. 郑州大学学报医学版，2016，51（2）：271-274.
[18]马宝林，林吴用，高丽丽. 依达拉奉对大鼠脑出血后脑水肿及脂质过氧化的影响[J]. 中国生化药物杂志，2016， 36（8）：40-42.
[19]赵倩，胡黎立，孙蜀宁，等. 依达拉奉对脑出血患者脑水肿及预后的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志，2015，（9）：112-113.
[20]乐华辉， 吴荷花. 依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效及对自由基含量的影响[J]. 当代医学，2015，21（16）：130-131.
[21]陈应柱，刘刚，杨德刚，等. 依达拉奉治疗帕金森病的疗效观察[J]. 临床神经病学杂志，2009，22（5）：384-386.
[22]Mytilineou C，Kramer BC，Yabut JA. Glutathione depletion and oxidative stress[J]. Parkinsonism Relat Disord，2002，8（6）：385-387.
[23]王苏. 依达拉奉对帕金森病的疗效观察[J]. 中国当代医药，2016，23（34）：130-132.
[24]熊兵. 依达拉奉治疗血管源性帕金森综合征37例临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗，2014，25（13）：2974-2975.
[25]汪新伟，欧阳寅磊. 依达拉奉治疗血管源性帕金森综合征的临床分析[J]. 当代医学，2015，21（30）：129-130.
（收稿日期：2017-02-16）