摘 要 1例63岁的脑外伤患者在接受硬膜外血肿治疗13 d后发生了导管相关性泌尿系统感染，医师先后给予左氧氟沙星和哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗，但在加用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗3 d后，患者的血小板计数从127×109/L降至44×109/L。临床药师早期识别了患者血小板减少发生的原因，及时建议改用阿米卡星治疗并为医师采纳。10 d后患者的泌尿系统感染痊愈，且其间未再出现药物不良反应。
关键词 哌拉西林钠他唑巴坦钠 血小板减少症 泌尿系统感染 阿米卡星 临床药师
中图分类号：R558.2； R978.11 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）15-0071-04
Analysis of a case of the treatment of piperacillin sodium and tazobactam sodiuminduced thrombocytopenia involved by clinical pharmacists
XIE Peitao1*， WANG Zhen2（1. Department of Pharmacy， Erdos Central Hospital， Inner Mongolia 017000， China； 2. Department of Pharmacy， Tongji Hospital
of Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei 430000， China）
ABSTRACT The catheter associated urinary tract infection occurred in a 63 years old patient with traumatic brain injury after his epidural hematoma was treated for 13 days. Physician had given him levofloxacin plus piperacillin sodium and tazobactam sodium one after another， however， his platelet count was significantly reduced from 127×109/L to 44×109/L after he was treated with piperacillin sodium and tazobactam sodium for 3 days. Clinical pharmacists identified the causes of thrombocytopenia and timely suggested to switch to amikacin. The urinary tract infection in this patient was cured after physician accepted this suggestion and amikacin treatment was lasted for 10 days， and furthermore this kind of adverse drug reactions no longer occurred during this period.
KEY WORDS piperacillin sodium and tazobactam sodium； thrombocytopenia； urinary tract infection； amikacin； clinical pharmacist
藥源性血小板减少症是指因某些药物引起血小板计数下降（<100×109/L）而导致的出血性疾病，在感染性疾病患者治疗中常被忽视[1]。本文介绍1例导管相关性泌尿系统感染患者在治疗期间出现血小板计数下降，临床药师早期识别其血小板计数下降的原因，并结合患者情况建议调整治疗方案的临床实践，以探讨临床药师在临床治疗团队中的作用。
1 病例资料
一患者，男，63岁，因“头部外伤后8 h伴头痛”入住鄂尔多斯市中心医院。该患者此前于当地医院急诊就医，头颅CT检查显示其右侧颞部硬膜外血肿、左侧颞顶部硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、左颞叶脑挫伤，当地医院对症处理后转入鄂尔多斯市中心医院进一步治疗。患者伤后一直精神差，曾呕吐数次，但无肢体抽搐现象。既往体健，家属诉患者2个月前因上呼吸道感染自行口服阿莫西林克拉维酸钾（具体剂量不详）治疗1周，无其他用药史。患者入院时的一般情况可，血压、体温、呼吸和脉搏均正常，诊断为脑外伤、硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血。
2 治疗经过
患者入院后仍感头痛，精神差，但意识清楚，血及尿常规检查结果均正常，复查头颅CT显示出血量稍有增加，医师评估其病情后给予酚磺乙胺止血、乙酰谷酰胺营养神经、甘露醇脱水和甲泼尼龙抗炎等药物治疗，同时插入导尿管导尿。入院第4日，患者意识变差、反应迟钝，头颅CT检查显示其血肿较前变化不大，加大甘露醇剂量继续给予保守治疗。入院第7日，患者精神有所好转，头颅CT检查显示其血肿较前稍有减少。入院第13日，患者体温突然升高伴寒战，夜间体温最高达39 ℃，意识清楚、可以言语，《格拉斯哥昏迷量表》评分15分，诉排尿疼痛，医师急行血及尿常规检查，并给予口服左氧氟沙星0.4 g、qd治疗。入院第14日，患者体温继续升高并伴寒战，最高体温达40.2 ℃，仍有尿痛，血压正常，血常规检查显示白细胞计数23.62×109/L、中性粒细胞比率93.3%、血小板计数127×109/L、C-反应蛋白145 mg/L、降钙素原2.45 ng/ml，尿常规检查显示尿白细胞3+、白细胞计数649.00/μl、高倍镜下白细胞116.82/HPF、细菌计数5 200/μl、高倍镜下细菌936/HPF、亚硝酸盐试验结果阳性，肾脏B超检查未见异常。医师根据患者情况考虑为导尿管相关性泌尿系统感染（急性肾盂肾炎），加用经静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g、q8h抗感染治疗。入院第15日，患者体温最高38.5 ℃、无寒战，血常规检查显示白细胞计数19.86×109/L、中性粒细胞比率89.9%、血小板计数103×109/L。入院第17日，患者体温最高37.8 ℃，尿痛症状明显好转，血常规检查显示白细胞计数16×109/L、中性粒细胞比率86.7%、血小板计数44×109/L、降钙素原0.85 ng/ml、C-反应蛋白53 mg/L，尿液颜色为淡血色，尿常规检查显示尿白细胞1+、白细胞计数149.00/μl、高倍镜下白细胞56.82/HPF、细菌计数140/μl、高倍镜下细菌46/HPF，急查凝血酶原时间、凝血酶时间、国际标准化比值、部分凝血酶原时间以及血纤维蛋白原水平等，但均未见异常。医师排除了疾病导致血小板减少的可能，请临床药师会诊。
临床药师查看患者后查阅了左氧氟沙星和哌拉西林钠他唑巴坦钠的药品说明书及相关文献，认为患者血小板减少可能由哌拉西林钠他唑巴坦钠引起，建议医师停用该药而改用经静脉滴注阿米卡星1 g、qd治疗，并更换导尿管。在改用阿米卡星治疗期间，临床药师严密监测患者的听力、尿常规和肝、肾功能检查指标值。入院第19日（停用哌拉西林钠他唑巴坦钠的第3日），患者的血小板计数回升至57×109/L，白细胞计数和中性粒细胞比率正常，尿液颜色正常。入院第24日，患者的一般情况可，头颅CT检查显示血肿吸收明显，拔除导尿管。入院第27日（停用哌拉西林钠他唑巴坦钠的第11日），患者的血小板计数升至139×109/L，余均正常，当日起停用左氧氟沙星。入院第28日，患者的体温正常，血、尿常规检查指标值均正常，降钙素原和C-反应蛋白水平均在正常范围，听力正常，肝、肾功能检查指标值均正常，于当日停用各药后出院。
3 分析与讨论
3.1 患者血小板减少的原因
导致血小板减少的原因包括血小板被破坏过多、生成减少和分布异常。其中，血小板被破坏过多的原因包括特发性血小板减少性紫癜和药源性等免疫性因素以及感染、弥散性血管内凝血等非免疫性因素；血小板生成减少的原因包括遗传因素以及某些药物、恶性肿瘤等损害造血干细胞或抑制其在骨髓中的增殖等；血小板分布异常的最常见原因是脾功能亢进症引起的血小板在脾内滞留过多。本文患者的血小板计数在入院第14日为127×109/L、第17日降至44×109/L，疾病因素和药物因素都应予以考虑。
3.1.1 疾病因素
依据本文患者入院后的相关检查结果，可排除其血小板减少由特发性血小板减少性紫癜等免疫性因素引起的可能。患者原发疾病为脑外伤致硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血，这些可能与其血小板减少有关；患者同时伴有复杂的泌尿系统感染，此也可能引起其血小板减少。
3.1.1.1 硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血导致血小板减少的可能性
血小板在出血性和缺血性脑血管病的发生和发展中起着重要作用，研究证实血小板在这些疾病患者体内处于活化状态。D’Erasmo等[2]动态观察了脑梗死和脑出血患者的血小板计数变化情况，发现患者的血小板计数在疾病发生后48 h内明显减少，但一般仍在正常值范围内，9 d后回升至常态水平。解旭东等[3]在研究蛛网膜下腔出血患者的白细胞和血小板计数的动态变化情况中发现，患者的血小板计数在发病第3日时降至最低值，平均为200.67×109/L，在正常值范围内。本文患者在入院第7日的头颅CT检查显示血肿较前减少、精神有所好转，且血小板计数在正常值范围内，因此该患者的原发疾病与血小板减少的关系不大。
3.1.1.2 泌尿系统感染导致血小板减少的可能性
感染可引起凝血系统活化。重症感染时，细菌释放的内毒素能破坏血管内皮细胞，导致胶原暴露，最终引起血小板的聚集、黏附、大量活化和消耗。有研究提出，血小板计数结合降钙素原和C-反应蛋白水平可用于判断患者的感染病情好转与否[4]。本文患者在血小板计数进行性减少的过程中，其C-反应蛋白和降钙素原水平等感染指标值下降，体温降至37.8 ℃，感染程度减轻，同时凝血功能正常，可排除感染导致弥散性血管内凝血的可能，临床药师认为感染导致该患者血小板减少的可能性不大。
3.1.2 药物因素
在本文患者使用的药物中，能引起血小板减少的药物包括左氧氟沙星和哌拉西林钠他唑巴坦钠。左氧氟沙星药品说明书中的不良反应部分提及，其正常剂量用药不会导致血小板减少，过剂量用药则可引起血小板减少，但不常见。哌拉西林钠他唑巴坦钠可导致血小板减少，引起血小板减少的中位用药时间一般为7 ～ 10 d[5]。本文患者的左氧氟沙星用药剂量并不大，因此考虑哌拉西林钠他唑巴坦钠导致其血小板减少的可能性更大。
3.1.2.1 哌拉西林钠他唑巴坦钠与血小板减少的相关性判断
判断可疑药物与血小板减少的相关性可采用美国俄克拉荷马大学卫生科学中心的标准[6]：①发生血小板减少前确有使用某种可引起血小板减少的药物史，且停用该药后血小板减少情况减轻或血小板计数恢复正常；②发生血小板减少前仅使用了某一种药物或同时使用了其他药物，但停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数；③排除了其他可能导致血小板减少的原因；④重新使用该药后又发生了血小板减少。上述4项都符合可确诊，前3项符合为很可能相关，符合第1项为可能，不符合第1项为不可能。本文患者在继续使用左氧氟沙星的情况下停用了可疑药物哌拉西林钠他唑巴坦钠，7 d后其血小板计数恢复至正常值范围内，可排除左氧氟沙星导致血小板减少的可能。但哌拉西林钠他唑巴坦钠符合上述标准中的前3项，因此相关性判断为很可能。
3.1.2.2 哌拉西林钠他唑巴坦钠引起血小板减少的机制
哌拉西林钠他唑巴坦钠致血小板减少的机制或与骨髓抑制有关，也可能是在药物免疫介导下血小板发生了可逆性的构象变化，产生新抗体并与细胞膜结合，同时激活补体，致使血小板遭受破坏[7]。有研究报告，在首次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠导致血小板减少后，再次使用同种或结构类似药物时至出现血小板减少的时间明显缩短[8]。本文患者2个月前使用过阿莫西林克拉维酸钾1周，当时未测血小板计数，这次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠4 d后即出现血小板减少，可能是再次使用结构类似药物后发生的免疫介导的变态反应。
3.2 停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后如何调整治疗方案
3.2.1 患者导管相关性泌尿系统感染的病原学分析
美国感染性疾病学会（Infectious Diseases Society of America， IDSA）发表的指南[9]指出，短期导管相关性泌尿系统感染多由单一致病菌引起，长期导管相关性感染则多为混合致病菌感染，最常见的致病菌为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌、肠杆菌属细菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌以及真菌。本文患者入院第13日起发生的感染很可能为混合致病菌感染，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗后感染有所好转，说明治疗有效，可排除真菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的可能。该患者除泌尿系统感染外无其他基础疾病，且硬膜外血肿吸收明显，而肠球菌感染多在机体免疫力低下时发生，因此暂不考虑此致病菌感染的可能，可能性最大的致病菌仍为大肠埃希菌。结合医院细菌耐药情况，大肠埃希菌中产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBL）菌的比率為58%，本文患者是院内感染，耐药菌感染的风险较大。
3.2.2 抗菌药物的选择
考虑到本文患者发生血小板减少的机制可能为免疫介导的变态反应，且发生血小板减少时其降钙素原、C-反应蛋白水平以及体温还未恢复至正常值范围内，因此停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后仍需继续给予抗感染治疗。那么，该患者的治疗方案该如何调整呢？
相关专家共识[10]推荐，对产ESBL的肠杆菌科细菌引起的轻中度感染首选β-内酰胺类药物/β-内酰胺酶抑制剂治疗，对重度感染者可选用碳青霉烯类药物治疗。考虑到本文患者的血小板减少很可能由哌拉西林钠他唑巴坦钠引起，因此不建议继续使用此类药物治疗。IDSA的指南[9]推荐，在使用其他药物治疗无效或因不良反应而无法使用其他药物時，对复杂的泌尿系统感染也可选用氨基糖苷类药物治疗。肠杆菌科细菌对阿米卡星的耐药率低，临床药师建议改用阿米卡星治疗。在临床药师的密切监护下，患者治疗顺利，各项指标值均恢复正常，感染症状消失，感染得到控制。
4 小结与体会
回顾本文患者的治疗过程，患者在接受泌尿系统感染治疗过程中发生了血小板减少，临床药师结合患者的疾病因素和药物因素全面评估了其血小板减少发生的原因，查阅相关治疗指南，为患者找到了最适宜的治疗方案，体现了临床药师在整个临床治疗团队中的价值。同时，临床药师也切实地体会到，不仅要掌握药物知识，而且要掌握相关的医学知识，这样才能在临床治疗团队中发挥自己应有的作用。
参考文献
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