摘要：本文探讨了炎症反应对于创伤性脑损伤及继发性脑损伤的作用，就脑损伤后炎症反应形成的炎性介质IL-6、IL-8、IL-10等与NF-kB，S-100B蛋白的表达水平作用进行了详细阐述，希望对其临床治疗有一定参考价值。
关键词：创伤性脑损伤；细胞因子；炎症反应
创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是较为常见的外伤疾病，具有较高病死率和致残率。目前，我国脑损伤的发生率呈不断上升趋势，带来的损伤在不断加剧，其主要原因是由于交通事故的不断增多。造成脑损伤患者住院虽然占住院患者比例小，但死亡率却高达58%以上[1]。据统计，25%的脑损伤患者出现终生残疾，为社会、家人带来相当大的经济负担。外伤造成脑损伤的原因是由于脑组织原发性损伤或机械性损伤（直接伤）和延迟性损伤或继发性损伤（间接伤）。这些损伤的发生机制主要是因为初期阶段的炎症反应，包括血脑屏障受损、脑肿胀与脑水肿等，其主要特点有免疫活性细胞被激活，外围血细胞浸润，白细胞介素、趋化因子、肿瘤坏死因子等众多免疫介质释放。炎症反应一旦被激活，就会严重损害创伤性脑实质，导致离子平衡失常、血管通透性增强、线粒体功能异常等，从而造成脑组织水肿，继发性脑灌注不足，颅内压力不断增加，最终造成神经细胞缺氧缺血而亡，神经功能遭到损坏。国外研究TBI后的炎症反应最早开始于1990年，通过数10年的探究显示，对于TBI后炎症反应中相关病理生理机制、活化细胞种类与各种介质的作用都有了初步了解[2]。炎症反应对于TBI后的病理进程扮演着重要角色，能够修复脑损伤组织，但炎症介质所释放的各类神经毒素物质会带来严重继发性神经损伤。
1中枢神经系统发生的炎症反应
人机体较为常见的病理生理过程包括炎症反应，它是机体的自身防御机制，更是消除病原微生物与有害物质的重要举措。炎症反应为机体带来好处的同时又是损伤机体组织的重要因素。
大脑对于真正的淋巴引流相对匮乏，血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）由特殊内皮细胞组成，导致大脑被分离于血液循环之外。所以，大脑在组织学上，一直被冠以"免疫赦免"器官的称号。但是近些年人们逐渐发现脑组织也会有炎症反应的产生，对于"免疫赦免"这一看法有了巨大的转变。脑组织也会有常驻细胞（小胶质细胞）的激活、细胞因子与其余免疫因子的形成、循环系统里免疫细胞局部浸润等炎症反应。脑损伤后，由于血脑屏障被迅速损坏，血液中的一些分子和白细胞进入脑组织，从而形成分子与细胞的一系列连锁反应，造成炎症反应与免疫激活。
脑损伤后继发性脑损伤的主要病理转变是脑水肿的形成，是脑损伤致死的主要原因，占据其50%左右[3]。脑损伤后脑水肿的产生和多种炎性细胞因子有密切关系，主要机制为：炎性细胞因子能够对血管内皮细胞的通透性产生直接影响，从而引起脑水肿；能够激活炎症介质的释放，加重脑水肿的形成；炎性细胞因子能够破坏血脑屏障；炎性细胞因子能够促进一氧化氮合成酶的产生，导致一氧化氮合成酶显著增加，从而诱导花生四烯酸的代谢，增加自由基的释放，形成脑水肿；脑损伤后其损伤区域的补体系统被激活，对于脑水肿形成起了一定促进效果。众多动物实验与临床研究显示，人们于脑损伤后会出现细胞因子上调的现象，这些细胞因子由抑炎与促炎两方面组成，包括TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、ICAM-1（细胞间粘附分子-1）、TGF-β（转化生长因子-β）、IL-6（白介素-6）、IL-8（白介素-8）、IL-10（白介素-10）等[4]。关于脑损伤后炎性细胞因子的调节机制与表现情况众多研究显示，于脑损伤后炎性细胞因子的表现具有时序性，首先由TNF-α、IL-1、IL-6等促炎因子代表先行表现，再由ICAM-1与IL-8为代表的粘附、趋化因子随后表现，最后是代表抑炎因子的TGF-β与IL-10等因子进行表现[5]。
2中枢炎症反应与中枢神经系统中的细胞因子
中枢神经系统中的细胞因子和自身免疫反应有一定关系，它是在受创伤与感染等刺激作用下形成的小分子蛋白物质，含括100～200个氨基酸，具备多功能生物学效应。细胞因子能够在各细胞间实现信号传导的功能，依据细胞因子在自身免疫反应中的作用，将其分成抗炎性细胞因子、促炎性细胞因子、血细胞生成因子。由TNF-α、IL-1、IL-6为代表的促炎性细胞因子，通过参与起始免疫反应，协助其病理组织的消除，达到终止炎性反应的目的。这个过程的顺利完成必须要有抗原递呈细胞与淋巴细胞等免疫活性细胞的协助，利用细胞转变环境温度、代谢率及细胞再摄取刺激趋化因子与细胞因子等自身产物的形成。大部分细胞因子的存在方式是以蛋白家族或者亚型的形式，与源功能的结构相似。加上不同家族的细胞因子拥有类似的生物活性，其功能上造成一定程度的重叠。由此可见，对于细胞因子的合成，细胞因子的生物活性受到规范的控制。比如对于IL-1（白介素-1），它的生物活性受IL-1受体（IL-1R）与内源性竞争性拮抗剂的调控。内源性竞争性拮抗剂又叫做IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），它和白介素-1受体相联系构成白介素-1受体相关蛋白（IL-1RAcP），若不存在这种联系，也就不会有关于白介素-1的生物活性。可溶性白介素受体-Ⅱ（sIL-1RⅡ）具有诱导受体的作用，能够和IL-1进行结合，防止IL-1和具有信号传导功能的白介素受体-Ⅰ（IL-1RⅠ）相结合。由于sIL-1RⅡ与IL-1ra这两种内源性抑制剂的存在，具有潜在调控IL-1亲和力的功能，从而保证IL-1能在不同的细胞与组织之间发挥其作用。
脑组织内细胞因子的生物活性具有多样性，主要协调内分泌、行为、免疫等。同于外围免疫反应，中枢神经系统内的细胞因子同样能够刺激其余炎性因子的形成，诱导免疫活性细胞于脑内进行转移。中枢神经系统内的细胞因子能够刺激神经脉管系统，从而激活星形胶质细胞，使星形胶质细胞增加。IL-1等细胞因子会参与下丘脑-垂体-肾上腺素系统的激活，从而引起皮质酮、皮质释放因子、肾上腺皮质激素等的释放。许多研究证明，于脑内炎症的情况下，细胞因子能够诱导"疾病综合征"的产生，即包括嗜睡、发热、兴趣降低、食欲减退、性欲降低等症状[6]。
2.1 IL-6 IL-6是通过B细胞、T细胞、吞噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、其余细胞对少许TNF与IL-1同时反应时合成的多效性细胞因子。中枢神经系统内的IL-6细胞因子主要是通过神经胶质细胞的分泌与合成，尤其是小胶质细胞与星形胶质细胞。研究表明，IL-6和IL-6受体（IL-6R）是存在于脑组织中不同的细胞和部位里，同时产生一定生理功能。
Swartz等研究[7]显示，IL-6表达缺失鼠脑损伤后和对照组比较，有其较低的康复率与创伤愈合率，而过多表达IL-6的转基因鼠得到了相反结论。因此说明IL-6于脑损伤中有神经保护的效果，同时和组织的修复与重建有密切关系。
Stover等研究显示，脑损伤患者的脑脊液中IL-6的水平和脑脊液中特异性烯醇化酶NSE、S100B蛋白的水平有直接相关关系；Chiaretti等研究显示TBI后48h内的神经生长因子、IL-6高表达、IL-1β低表达和良好神经功能恢复相关，并且推断IL-6的神经保护功能的产生主要是因为能够调节神经生长因子的合成；对脑缺血患者的临床研究显示，血清IL-6的浓度能够成为预判住院死亡率的价值独立指标。
IL-6于脑损伤中对中枢神经系统为双向影响，IL-6属于重要的炎性介质，在脑损伤后的脑组织中会明显增加，过度表达可能参与继发性脑损伤中IL-6和急性期反应蛋白的平行增加，表明IL-6可能与脑损伤后的急性期反应有密切联系，可能是脑损伤后形成急性期反应的重要介质。
2.2 IL-8 IL-8属于趋化因子，主要是通过造血微环境中的基质细胞和白细胞的分泌，能够结合在内皮细胞表面。以半胱氨酸排序方式的不同分为α、β和γ3个亚族。
IL-8属于α亚族的主要代表，是重要的趋化因子，能够趋化并激活神经组织初期炎性反应中的中性粒细胞，形成氧化代谢产物，同时释放细胞内酶。IL-8还具有调节黏附分子的作用，包括血管内皮黏附分子1、内皮细胞白细胞黏附分子1、细胞黏附分子1的表达，以此提高白细胞与内皮细胞的黏附。临床研究显示，重度脑损伤患者的脑脊液中IL-8水平都呈上升趋势，TBI患者的病死与IL-8的上升有密切联系。由此可见IL-8是调节炎性细胞募集的细胞因子，会促进继发性脑损伤的形成。
2.3 IL-10 IL-10又可称作细胞因子合成抑制因子，属于抗炎性细胞因子，具有抑制肾小球系膜细胞及其炎性因子分泌的作用。IL-10能够较大范围的抑制炎性细胞迁移、激活、粘附，减少多种炎症细胞因子的释放与合成。IL-10的免疫抑制作用主要于三方面得以体现：①为抑制单核细胞对TNF、IL-1、IL-8等多种细胞因子的分泌；②为抑制单核细胞主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原、CD80、CD54、CD86等结合刺激分子的表达，降低抗原能力；③为抑制血淋细胞黏附与星形胶质细胞在内的各种细胞浸润。
近些年，IL-10在脑损伤中的作用也成为了研究热点。脑损伤后局部活化的单核-巨噬细胞、胶质细胞、T细胞都能分泌IL-10。IL-10能够抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞毒性因子的形成，降低小胶质细胞等的抗原递呈功能；IL-10还能利用提高抗凋亡基因的表达水平来调控谷氨酸信号转导途径，降低谷氨酸的细胞毒性功能；IL-10还能促进TBI局部神经营养因子的表达。由此可见，在脑损伤后IL-10主要起保护神经元的作用。
3评估颅内局部炎症反应的相关因子
细胞因子的拮抗剂抑制脑组织炎症的临床效果不佳，由于临床病情变化呈现多样性特点，单一的炎症介质难以对整个炎症级联网络发生作用与影响。近年来，有许多文献报道及研究显示NF-KB与S-100B蛋白的表达水平与颅内局部炎症的发生有密切关系。
3.1 NF-KB NF-KB是由p50与p65两个蛋白亚基组成的二聚体，与胞浆中的I-KB相结合成为三聚体。三聚体在一般情况下处于静止状态，受到一定刺激时，通过特别的蛋白激酶将I-KB磷酸化后予以降解，NF-KB从胞浆中的三聚体内释放出来，且能快速进入细胞核内，同NF-KB的靶基因同源序列位点进行结合，让这些靶基因能够加快表达，从而形成多样性的基因产物，形成的基因产物能够进一步参与炎症与免疫反应。
3.2 S-100B蛋白 S-100B蛋白属于低分子量的钙结合蛋白，在脑组织中的含量较为丰富，要远远大于在其他组织的含量，因此，S-100B蛋白对于中枢神经系统的胶质细胞有较强的特异性。动脉瘤性SAH损伤部位只存在于脑组织，S-100B蛋白增加的直接原因是由于SAH后脑损伤，包括血红蛋白的铁离子刺激，使得反应性胶质细胞S-100B蛋白分泌与释放增加，再加上各种因素导致的胶质细胞损坏后S-100B从中溢出。多种原因可能使得血液或脑脊液中的S-100B蛋白水平发生变化，如脑组织损伤的程度及范围，脑损伤组织和蛛网膜下腔的距离，局部脑脊液或者脑组织中蛋白水解酶的降解作用等。
4结论
机体于急性脑损伤后会产生炎性反应，抗炎性细胞因子也随之出现，形成抗炎性反应和炎性反应的动态平衡，当反应过度或者失去平衡时，就会引起继发性脑损伤，因此对这些细胞因子的研究成为了治疗脑创伤高特异性的关键。脑损伤后的病理生理过程相对复杂，目前医学界还未完善阐明。近些年的大量研究显示，细胞因子、IL-6、IL-8、IL-10等在脑损伤后炎性反应中有重要作用。但是，还有许多关于脑损伤后神经退行性变与炎症反应等内在机制尚未明确。脑损伤后参与神经炎性反应的神经调质在脑损伤的发展过程里，既能够产生神经与脑组织再生的修复作用，又会带来炎性损伤作用，一部分炎性因子可能成为预测神经功能预后好坏的初期指标。
由于炎性神经调质具有神经毒性与神经营养的双重性，应深入研究它们在脑损伤中的具体作用，与其他细胞因子的相互关系，在分子水平上尽可能抑制神经毒性作用，发挥神经保护作用，成为治疗脑损伤患者的新途径。
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